PROLIA Solución Inyectable

TECNOFARMA

Denosumab

Metabolismo : Metabolismo Oseo

Composición: Cada jeringa prellenada contiene: Denosumab 60 mg (en una solución de 1.0 ml [60 mg/ml]). Solución para inyección subcutánea: Solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, con un pH de 5.2 y que puede contener oligoelementos proteicos translúcidos o de color blanco. Lista de excipientes: Hidróxido de Sodio; Sorbitol; Polisorbato 20; Acido Acético.
Indicaciones: Osteoporosis postmenopáusica: Prolia está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. En mujeres postmenopáusicas que padecen osteoporosis, Prolia aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y disminuye la incidencia de fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales. Pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia antineoplásica con ablación hormonal: Prolia está indicado en el tratamiento de la pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia con ablación hormonal para cáncer prostático o mamario. En pacientes que padecen cáncer prostático, Prolia disminuye la incidencia de fracturas vertebrales. Osteoporosis en hombres: Prolia está indicado para incrementar la masa ósea en hombres con osteoporosis con alto riesgo de fractura, definida como una historia de fractura osteoporótica, o múltiples factores de riesgo de fractura o pacientes en los que ha fallado o son intolerantes a otras terapias disponibles para osteoporosis.
Propiedades: Farmacodinamia: Mecanismo de acción: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y fija con gran afinidad y especificidad al ligando RANK, evitando que éste active su único receptor, el RANK, en la superficie de los osteoclastos y sus precursores, independiente de la superficie ósea. La prevención de la interacción RANKL /RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Por lo tanto, el denosumab reduce la resorción ósea e incrementa la masa y la fuerza óseas, tanto en el hueso cortical como trabecular. Efectos farmacodinámicos: En estudios clínicos, el tratamiento con 60 mg de denosumab produjo una rápida reducción en el nivel sérico del marcador de resorción ósea, C-telopéptidos (CTX) tipo 1, dentro de las 6 horas posteriores a la administración subcutánea (en aproximadamente 70%), exhibiendo reducciones de aproximadamente 85% a los 3 días. Las reducciones en los niveles de CTX fueron mantenidas durante el intervalo posológico de 6 meses. Al final de cada intervalo posológico, las reducciones en los niveles de CTX se vieron atenuadas parcialmente desde la reducción máxima de ³ 87% hasta aproximadamente ³ 45% (intervalo de 45-80%), lo cual refleja la reversibilidad del efecto de denosumab en el remodelado óseo una vez que disminuyen sus niveles séricos. Estos efectos pudieron mantenerse con la continuación del tratamiento. De manera consistente con el acoplamiento fisiológico de la formación y la resorción de los huesos en el remodelado esquelético, se observaron reducciones en los niveles de marcadores de formación ósea (p. ej., fosfatasa alcalina específica del hueso [BSAP, por sus siglas en inglés] y fragmento N-terminal del propéptido sérico de colágeno tipo 1 [P1NP, por sus siglas en inglés]) al inicio del primer mes posterior a la administración de la primera dosis de denosumab. Los marcadores de recambio óseo (marcadores de resorción y de formación ósea) generalmente alcanzaron los niveles pretratamiento dentro de los 9 meses posteriores a la administración de la última dosis subcutánea de 60 mg. Al volver a iniciar la administración, el grado de inhibición del CTX por parte del denosumab fue similar al observado en los pacientes que iniciaron un tratamiento con denosumab. En un estudio clínico de mujeres postmenopáusicas con baja masa ósea (N = 504) que fueron tratadas previamente con alendronato durante una mediana de tiempo de 3 años, aquellas que cambiaron de régimen para recibir denosumab experimentaron reducciones adicionales en los niveles séricos de CTX, en comparación con las mujeres que permanecieron bajo terapia con alendronato. En este estudio, los cambios en los niveles séricos de calcio fueron similares entre los 2 grupos. Inmunogenicidad: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano; al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un riesgo teórico de inmunogenicidad. Más de 13000 pacientes fueron sometidos a un escrutinio sobre anticuerpos de fijación, utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia sensible por puenteo. Menos de 1% de los pacientes tratados con denosumab hasta por 5 años mostraron resultados positivos (incluyendo anticuerpos preexistentes, transitorios y en desarrollo). Los pacientes que mostraron resultados positivos en cuanto a anticuerpos de fijación fueron evaluados posteriormente en cuanto a anticuerpos neutralizantes, utilizando un ensayo biológico in vitro de quimioluminiscencia basado en células, y ninguno de ellos mostró resultados positivos. No hubo indicios de alteración en el perfil farmacocinético, el perfil de toxicidad o la respuesta clínica que estuviera asociada con el desarrollo de anticuerpos de fijación. Farmacocinética: Después de su administración subcutánea, el denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis a lo largo de un amplio intervalo posológico, así como incrementos proporcionales a la dosis en el grado de exposición a dosis de 60 mg (ó 1 mg/kg) y mayores. Absorción: Después de administrar una dosis subcutánea de 60 mg de denosumab, su biodisponibilidad fue de 61% y se alcanzaron concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmax) de 6 µg/ml (intervalo de 1-17 µg/ml) en 10 días (intervalo de 2-28 días). Después de lograr la Cmax, los niveles séricos declinaron con una vida media de 26 días (intervalo de 6-52 días) a lo largo de un período de 3 meses (intervalo de 1.5-4.5 meses). El 53% de los pacientes no mostró cantidades cuantificables de denosumab a los 6 meses posteriores a la dosis. Distribución: Al administrar de manera subcutánea dosis múltiples de 60 mg 1 vez cada 6 meses, no se observó acumulación o cambio alguno en la farmacocinética del denosumab a través del tiempo. Metabolismo: El denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en datos no clínicos, se espera que el metabolismo del denosumab siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales. Eliminación: El denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa, por lo cual no se espera que sea eliminado a través de mecanismos metabólicos hepáticos (p. ej., las enzimas del citocromo p450 [CYP]). Sobre la base de datos no clínicos, se espera que su eliminación siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales. Interacciones medicamentosas: En un estudio de 17 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, se administró midazolam (2 mg oral) 2 semanas después de una única dosis de denosumab (60 mg subcutáneo), el cual corresponde al tiempo de máximo efecto farmacodinámico de denosumab. Denosumab no efectó la farmacocinética de midazolam, el cual es metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debería alterar la farmacocinética de fármacos metabolizados por CYP3A4. Poblaciones de pacientes especiales: Pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes cuyas edades variaron de los 28 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor significativo en la farmacocinética del denosumab. Niños y adolescentes (de hasta 18 años de edad): No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos. Raza: La farmacocinética del denosumab no se vio afectada por la raza en mujeres postmenopáusicas o en pacientes de cáncer de mama sometidas a terapia de ablación hormonal. Insuficiencia renal: En un estudio realizado en 55 pacientes con grados variables de función renal, incluyendo pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y la farmacodinamia del denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del denosumab. Estudios clínicos: Tratamiento de osteoporosis postmenopáusica: Se demostraron los perfiles de seguridad y eficacia del denosumab en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en el estudio FREEDOM, un estudio multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 3 años de duración, que demostró que el denosumab era eficaz al compararse con placebo en cuanto a la reducción de la incidencia de nuevas fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Se reclutó a 7808 mujeres de 60-91 años de edad, de las cuales el 23.6% tenía fracturas vertebrales prevalentes. Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 3906), o bien, 60 mg de denosumab (n = 3902), 1 vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron complementos diarios de calcio (cuando menos 1000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU). La variable primaria de eficacia fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, evaluadas a los 3 años. En este estudio, la terapia con denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, en comparación con el placebo. Los 3 criterios de valoración de eficacia por fracturas lograron el nivel de significancia estadística basado en el esquema preespecificado de pruebas secuenciales. Efecto en las fracturas vertebrales: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (criterio primario de valoración) en 68% (cociente de riesgo: 0.32; p<0.0001) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a nuevas fracturas vertebrales fueron de 7.2% en el grupo placebo y de 2.3% en el grupo tratado con Prolia (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.8%). También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 61%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.4%) y a lo largo de 2 años (reducción en el riesgo relativo de 71%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 3.5) (todos los valores p < 0.0001). El denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas pertenecientes a otras categorías preespecificadas, incluyendo nuevas fracturas vertebrales y el agravamiento de las ya existentes (reducción en el riesgo relativo de 67%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.8%), nuevas fracturas vertebrales múltiples (reducción en el riesgo relativo de 61%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.0%), fracturas vertebrales clínicas (reducción en el riesgo relativo de 69%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.8%) a lo largo de 3 años. Las reducciones en el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, como consecuencia de la administración de denosumab a lo largo de 3 años, fueron consistentes y significativas, independientemente del riesgo basal de desarrollar fracturas osteoporóticas mayores en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX® (algoritmo de la OMS para la Evaluación del Riesgo de desarrollar Fracturas), y de si las mujeres tenían alguna fractura vertebral prevalente o antecedentes de fracturas no vertebrales, e independientemente de la edad basal, DMO, nivel de recambio óseo y uso previo de algún medicamento para la osteoporosis. En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mayores de 75 años de edad, el denosumab redujo la incidencia de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (64%) y no vertebrales (16%). Efecto en las fracturas clínicas: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas no vertebrales (criterio de valoración secundario) en 20% (cociente de riesgo: 0.80; p = 0.0106) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas no vertebrales fueron de 8.0% en el grupo placebo y de 6.5% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.5%). El denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas clínicas (reducción en el riesgo relativo de 30%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2.9%), fracturas no vertebrales mayores (reducción en el riesgo relativo de 20%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.2%) y fracturas osteoporóticas mayores (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2.7%) a lo largo de 3 años. En mujeres con una puntuación-T basal de DMO en el cuello femoral £ 2.5, el denosumab redujo la incidencia de fracturas no vertebrales (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.1%, p <0.001) a lo largo de 3 años. Se observaron reducciones en la incidencia de fracturas no vertebrales independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura osteoporótica mayor en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX®. Efecto en las fracturas de cadera: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas de cadera (criterio secundario de valoración) en 40% (cociente de riesgo: 0.60; p = 0.0362) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas de cadera fueron de 1.2% en el grupo placebo y de 0.7% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 0.5%). Las reducciones en el riesgo de desarrollar fracturas de cadera a lo largo de 3 años fueron consistentes y significativas, independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura de cadera en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX®. En mujeres que se encuentran en mayor riesgo de desarrollar fracturas, de acuerdo a lo definido anteriormente por la edad basal, DMO y fractura vertebral prevalente, se observó una reducción en el riesgo relativo de 48% con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado 1.1%). En un análisis post-hoc realizado en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mayores de 75 años de edad, el denosumab redujo la incidencia de fracturas de cadera (62%). Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): El denosumab incrementó la DMO en todos los sitios clínicos medidos, en relación con el tratamiento con placebo a 1, 2 y 3 años. El denosumab incrementó la DMO en 9.2% en la espina lumbar, 6.0% en la cadera total, 4.8% en el cuello femoral, 7.9% en el trocánter de la cadera, 3.5% en el tercio distal del radio y 4.1% en todo el cuerpo, a lo largo de 3 años. Los incrementos en la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el trocánter de la cadera se observaron en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. El denosumab incrementó la DMO de la columna lumbar en 96% con respecto a la línea basal en mujeres postmenopáusicas a los 3 años. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el peso/IMC, la DMO y el nivel de recambio óseo. Histología de los huesos: Las evaluaciones histológicas mostraron huesos de arquitectura y calidad normales, y demostraron la disminución esperada en el nivel de recambio óseo con respecto al tratamiento con placebo. No hubo evidencia de defectos de la mineralización, hueso no laminar o fibrosis medular. Estudio de extensión abierto en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica: Un total de 4550 pacientes que completaron el estudio FREEDOM (N = 7808) se enrolaron en un estudio de extención de 7 años, multinacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de Prolia a largo plazo. Todos los pacientes en el estudio de extensión recibieron denosumab como una dosis única de 60 mg subcutáneo cada 6 meses así como calcio (un mínimo de 1 g) y vitamina D (un mínimo de 400 IU) diariamente. Basados en los datos de los primeros 2 años del estudio de extensión de los pacientes que recibieron denosumab en el estudio FREEDOM y continuaron la terapia (años 4 y 5 de tratamiento de denosumab), la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios que se reportó fue similar a la observada durante los 3 años iniciales del estudio FREEDOM. Para pacientes que cambiaron a denosumab desde el grupo que había recibido placebo en el estudio FREEDOM, la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios resultó también similar a la de los primeros 3 años del estudio FREEDOM. Se observaron 2 casos de ONM; ambos resueltos. El tratamiento con denosumab mantuvo una incidencia baja de fracturas vertebrales nuevas y fracturas no-vertebrales durante los años 4 y 5 (2.8% de los pacientes tuvo al menos una fractura vertebral nueva al mes 24; 2.5% de los pacientes tuvo una fractura no-vertebral). El tratamiento con denosumab continuó aumentando la DMO en la columna lumbar (3.3%), cadera total (1.3%), cuello del fémur (1.2%) y trocánter (1.8%) en los años 4 y 5. El aumento porcentual de la DMO a partir del basal del estudio FREEDOM (p. ej. después de 5 años de tratamiento) en el grupo a largo plazo fue de 13.8% en la columna lumbar, 7.0% en cadera total, 6.2% en cuello de fémur y 9.7% en el trocánter. Datos clínicos comparativos vs alendronato en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con baja masa ósea: En 2 estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con activos, uno realizado en mujeres vírgenes a tratamiento y otro en mujeres tratadas previamente con alendronato, denosumab demostró incrementar la DMO y reducir los marcadores de recambio óseo (p. ej., CTX sérico) significativamente más en comparación con alendronato. De manera consistente, se observaron mayores incrementos en la DMO en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral, trocánter de la cadera y el tercio distal del radio en mujeres tratadas con denosumab, en comparación con aquellas que continuaron el tratamiento con alendronato (todos los valores p < 0.05). Eficacia clínica en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con terapia de ablación hormonal: Tratamiento de la pérdida ósea asociada con la deprivación androgénica: Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad del denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la deprivación de andrógenos, en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 3 años de duración, realizado en 1468 hombres con cáncer de próstata no metastásico de 48-97 años de edad. Los hombres menores de 70 años de edad también tenían una puntuación-T de DMO en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral <1.0, o bien, antecedentes de alguna fractura osteoporótica. Los sujetos recibieron inyecciones subcutáneas de 60 mg de denosumab (n=734) o placebo (n=734), 1 vez cada 6 meses. Los hombres recibieron suplementación diaria de calcio (cuando menos 1000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU). Se observaron incrementos significativos en la DMO de la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter de la cadera en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. El denosumab incrementó DMO de columna lumbar en 7.9%, la DMO de la cadera total en 5.7%, la DMO del cuello femoral en 4.9%, la DMO del trocánter de la cadera en 6.9%, la DMO del tercio distal del radio en 6.9%, y la DMO del cuerpo en general en 4.7% a lo largo de 3 años, en comparación con el placebo (P < 0.0001). Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad, la raza, la región geográfica, el peso /IMC, la DMO y el nivel de recambio óseo; la duración de la deprivación de andrógenos y la presencia de fracturas vertebrales al inicio. El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales en 62% (cociente de riesgo: 0.38; p<0.0063) a lo largo de 3 años. También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 85%; reducción en el riesgo absoluto de 1.6%), y a los 2 años (reducción en el riesgo relativo de 69%; reducción en el riesgo absoluto de 2.2%) (todos los valores p < 0.01). El denosumab también redujo la incidencia por sujeto de más de una fractura osteoporótica en cualquier sitio en 72%, en relación con el placebo, a lo largo de 3 años (placebo 2.5% vs. denosumab 0.7%, p=0.0063). Tratamiento de la pérdida ósea en mujeres sometidas a terapia con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama: Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad del denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa, en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 2 años de duración, realizado en 252 mujeres con cáncer de mama no metastásico de 35-84 años de edad. Las mujeres tienen puntuaciones-T basales de DMO entre 1.0 a 2.5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral. Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de 60 mg de denosumab (n=127), o bien, de placebo (n=125), 1 vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron suplementación diaria de calcio (cuando menos 1.000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU). La variable primaria de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la espina lumbar. El denosumab incrementó la DMO en todos los sitios clínicos medidos, en relación con el tratamiento con placebo a 2 años: 7.6% en la columna lumbar, 4.7% en la cadera total, 3.6% en el cuello femoral, 5.9% en el trocánter de la cadera, 6.1% en el tercio distal del radio y 4.2% en el cuerpo en general. Se observaron incrementos significativos en la DMO de la espina lumbar en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa, el peso/IMC, el uso previo de quimioterapia, el uso previo de moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM, por sus siglas en inglés), y el tiempo transcurrido desde la menopausia. Tratamiento de osteoporosis en hombres: La eficacia y la seguridad de Prolia en el tratamiento de hombres con osteoporosis fue demostrada en un estudio multinacional randomizado de 1 año de duración, doble ciego, controlado con placebo en hombres con baja masa ósea, los que tenían un puntaje inicial de densidad mineral ósea (DMO) entre -2.0 y -3.5 en la columna lumbar o cuello femoral. Hombres con puntaje-T de DMO entre -1.0 y -3.5 en la columna lumbar o en el cuello femoral con historia previa de fracturas por fragilidad fueron también enrolados. Hombres con otras enfermedades (como artritis reumatoidea, osteogenesis imperfecta, y enfermedad de Paget) o bajo terapias que pueden afectar los huesos fueron excluidos de este estudio. Los 242 hombres enrolados en el estudio tenían un rango de edad entre 31 y 84 años y fueron randomizados y recibieron inyecciones subcutáneas de placebo (n=121) o de Prolia 60 mg (n=121) 1 vez cada 6 meses. Los pacientes también recibieron al menos 1000 mg de calcio y al menos 800 IU de vitamina D como suplemento diario. La variable de eficacia primaria fue el porcentaje de cambio de DMO en la columna lumbar al primer año. Las variables de eficacia secundarias incluidas son el porcentaje de cambio de DMO en cadera total, en trocánter de cadera, en cuello femoral y en el tercio distal del radio al año, y el cambio en el marcador CTX al día 15. El tratamiento con Prolia aumentó significativamente la DMO desde el valor basal en la columna lumbar y en todos los sitios óseos medidos (fémur proximal, radio distal) al año 1. Prolia incrementó la DMO en la columna lumbar 4.8%, en la cadera total 2.0%, en el trocánter de cadera 2.3%, en el cuello femoral 2.2%, en el tercio distal del radio 0.9%, con respecto al placebo. El incremento de la DMO en la columna lumbar, cadera total, trocánter de cadera fue observado tempranamente a los 6 meses. Prolia incrementó la DMO en la columna lumbar en un 94.7% de los himbres con respecto al valor basal al año 1. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar con respecto al valor basal, independientemente de la edad, la raza, peso/índice de masa corporal, DMO, o nivel de recambio del hueso. Histología ósea e histomorfometría: Un total de 29 biopsias óseas de cresta transilíaca fueron obtenidas de hombres con osteoporosis a los 12 meses ( 17 muestras del grupo de Prolia y 12 muestras del grupo placebo). La evaluación histológica cualitativa mostró arquitectura normal y calidad sin evidencia de defectos en la mineralización del hueso, hueso no laminar o fibrosis medular en los pacientes tratados con Prolia. Sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea. Datos preclínicos de seguridad: Carcinogenicidad: Aún no se evalúa el potencial carcinogénico del denosumab en estudios a largo plazo realizados en animales. Mutagenicidad: Aún no se evalúa el potencial genotóxico del denosumab. Toxicología en la reproducción: Fertilidad: El denosumab no produjo efecto alguno en la fertilidad femenina ni en los órganos reproductivos de monos machos, a niveles de exposición AUC que fueron de 100 a 150 veces superiores al nivel de exposición en humanos que se logra al administrar subcutáneamente una dosis de 60 mg 1 vez cada 6 meses. Embarazo: A niveles de exposición hasta 100 veces superiores al nivel de exposición en humanos, el denosumab no mostró indicios de afectar al feto en estudios de toxicidad en el desarrollo. Farmacología en animales: El tratamiento a largo plazo (16 meses) de monos hembras ovariectomizadas, con dosis SC de denosumab de 25 ó 50 mg/kg administradas 1 vez al mes, se asoció con incrementos significativos en la masa, la densidad (DMO) y la fuerza de los huesos esponjosos y corticales. El tejido fue normal, sin indicios de defectos de mineralización, acumulación de osteoides o hueso no laminar. La transición del tratamiento durante 6 meses con alendronato a 25 mg/kg de denosumab en monos hembras ovariectomizadas no ocasionó ninguna disminución significativa en los niveles séricos de calcio. Se mantuvieron o se mejoraron la fuerza y la reducción de la resorción ósea de todos los sitios esqueléticos. Se observaron placas con crecimiento anormal en monos adolescentes que recibieron dosis SC de denosumab de 10 y 50 mg/kg (27 y 150 veces el nivel de exposición AUC en adultos humanos que reciben una dosis SC de denosumab de 60 mg cada 6 meses), lo cual es consistente con la actividad farmacológica del denosumab. A partir de ratones alterados genéticamente (noqueados) que carecen del ligando RANK o RANKL, y mediante el uso de inhibidores de la vía RANKL en roedores, como la OPG-Fc, se ha obtenido información adicional sobre las propiedades farmacodinámicas del denosumab. Ratones noqueados: (1) tienen ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lobuloalveolar durante el embarazo); (2) exhibían un deterioro en la formación de los nódulos linfáticos; y (3) exhibían una reducción en el crecimiento óseo y una falta de erupción de dientes. Se observaron cambios fenotípicos similares en un estudio corroborativo que se realizó en ratas de 2 semanas de edad que recibieron OPG-Fc. Los estudios de distribución histológica indicaron que el denosumab no se fija a tejidos conocidos por expresar a otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL, por sus siglas en inglés).
Posología: Administración: La administración debe efectuarla un individuo que haya sido capacitado adecuadamente en cuanto a técnicas de inyectar. Dosis: La dosis recomendada de Prolia consiste en una sola inyección subcutánea de 60 mg, administrada 1 vez cada 6 meses. Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento con Prolia. Poblaciones: Niños: Prolia no se recomienda en pacientes pediátricos, ya que aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de Prolia en el grupo de edad pediátrica. En estudios realizados en animales, la inhibición RANK/RANK ligando (RANKL), con un constructo de osteoprotegerina unida a Fc (OPG-Fc), se ha asociado a la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción dentaria (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por lo tanto, el tratamiento con denosumab es capaz de afectar el crecimiento de los huesos en niños con placas de crecimiento abiertas, así como de inhibir la erupción dentaria. Pacientes de edad avanzada: De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales). Insuficiencia renal: De acuerdo con los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales). Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) o sometidos a diálisis se encuentran en mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis. Insuficiencia hepática: Aún no se han estudiado los perfiles de seguridad y eficacia de Prolia en pacientes con insuficiencia hepática.
Modo de Empleo: Instrucciones para su uso/manejo: Las personas sensibles al látex no deben manipular el tapón de la aguja que se encuentra en la jeringas prellenadas para uso único, el cual contiene caucho natural seco (un derivado del látex). Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de Prolia en cuanto a presencia de partículas y decoloración. La solución no debe utilizarse si se encuentra turbia o decolorada. No agitar. Para evitar malestares en el sitio de la inyección, permita que la jeringa prellenada alcance la temperatura ambiente (hasta 25°C) antes de la inyección, e inyecte lentamente. Inyecte todo el contenido de la jeringa prellenada. Deseche cualquier medicamento remanente en la jeringa prellenada. En el folleto de información al paciente se incluyen las instrucciones para la autoadministración a través de una inyección subcutánea. Se deberá desechar cualquier producto no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales. No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países. Ver Tabla Antes de comenzar: Lea cuidadosamente todas las instrucciones antes de utilizar la jeringa prellenada. ¿Cómo utilizar la jeringa prellenada de Prolia?: Su médico le ha prescrito una jeringa prellenada de Prolia para ser inyectada en el tejido que se encuentra justo debajo de la piel (subcutáneo). Usted debe inyectar todo el contenido (1 ml) de la jeringa prellenada de Prolia, y deberá hacerlo 1 vez cada 6 meses, de acuerdo a las indicaciones de su médico o proveedor de servicios de salud. Equipo: Para aplicar una inyección, usted necesitará: 1. Una nueva jeringa prellenada de Prolia; y 2. Toallitas o algún producto similar con alcohol. ¿Qué hacer antes de administrar una inyección subcutánea de Prolia?: 1. Retire la jeringa prellenada del refrigerador. No tome la jeringa prellenada por el émbolo o la cubierta de la aguja. Esto podría dañar el dispositivo. 2. La jeringa prellenada puede dejarse fuera del refrigerador para que alcance la temperatura ambiente. Esto hará que la inyección sea más cómoda. No la caliente de alguna otra forma; por ejemplo, en un horno de microondas o en agua caliente. No deje la jeringa expuesta a la luz directa. 3. No agite la jeringa prellenada excesivamente. 4. No retire la cubierta de la aguja de la jeringa prellenada hasta que esté listo para aplicar la inyección. 5. Verifique la fecha de caducidad en la etiqueta de la jeringa prellenada (EXP:). No la utilice si la fecha ha excedido el último día del mes mostrado. 6. Verifique la apariencia de Prolia. Debe ser una solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla. La solución no debe ser inyectada si está turbia o decolorada. 7. Busque una superficie limpia, cómoda y libre para colocar todo el equipo a su alcance. 8. Lave bien sus manos. ¿Dónde se debe aplicar la inyección?: (Figura A). Los mejores lugares para aplicar la inyección son la parte superior de sus muslos y el abdomen. Su cuidador también puede utilizar el área externa de sus antebrazos. Ver Tabla ¿Cómo aplicar la inyección?: 1. Desinfecte la piel utilizando una toallita con alcohol. 2. (Figuras B y C). Para evitar que se doble la aguja, jale suavemente la cubierta de la misma hacia afuera sin torcerla, tal como se muestra la imagen. No toque la aguja ni presione el émbolo. 3. Es posible que se observe una pequeña burbuja en la jeringa prellenada. No tiene que retirar la burbuja de aire antes de aplicar la inyección. La inyección de la solución con la burbuja de aire no produce daño alguno. 4. Haga un pliegue (sin exprimir) en la piel entre sus dedos pulgar e índice. Introduzca completamente la aguja la piel, siguiendo las indicaciones de su médico o proveedor de servicios de salud (Figura D). 5. (Figura E). Presione el émbolo con una presión constante y lenta, sin dejar de hacer el pliegue en la piel. Presione el émbolo hasta el fondo para inyectar toda la solución. 6. (Figura F). Mientras mantiene presionado el émbolo, retire la aguja y suelte la piel. 7. Si observa una mancha de sangre, puede limpiarla suavemente con una mota o tejido de algodón. No frote el sitio de inyección. Si fuera necesario, usted puede cubrir el sitio de la inyección con un parche. 8. Utilice cada jeringa prellenada solamente para una inyección. No utilice cualquier parte remanente de Prolia en la jeringa. Recuerde: si tiene algún problema, solicite la ayuda y la asesoría de su médico. Importante: a fin de minimizar los piquetes accidentales con la aguja, la jeringa prellenada para uso único de Prolia tendrá una protección de seguridad de color verde; active manualmente la protección de seguridad después de aplicar la inyección. No deslice la protección de seguridad de color verde sobre la aguja antes de administrar la inyección. Paso 1: Retire la tapa de la aguja de color gris. Ver Tabla Paso 2: administre la inyección. Inserte la aguja e inyecte todo el contenido líquido. No vuelva a colocar la tapa de la aguja de color gris en la aguja. Ver Tabla Paso 3: deslice inmediatamente la protección de seguridad de color verde sobre la aguja. Con la aguja apuntando lejos de usted... Sostenga la jeringa prellenada por el agarre de plástico transparente para los dedos con una mano. Después, con la otra mano, tome la protección de seguridad de color verde por su base y deslícela suavemente hacia la aguja hasta que quede asegurada en su lugar y/o usted escuche un "clic". NO tome la protección de seguridad de color verde con mucha firmeza -se moverá fácilmente si usted la sostiene y la desliza suavemente. Sostenga el agarre transparente para los dedos. Ver Tabla Deslice solamente la protección de seguridad de color verde sobre la aguja y asegúrela en su lugar. NO tome la protección de seguridad de color verde con mucha firmeza al momento de deslizarla sobre la aguja. Ver Tabla Desecho de jeringas utilizadas: NO vuelva a colocar la cubierta de la aguja en jeringas usadas. Conserve las jeringas usadas fuera del alcance y la vista de los niños. La jeringa usada debe ser desechada de conformidad con los requisitos locales. Pregúntele a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos que ya no requiera. Estas medidas ayudan a proteger el ambiente.
Efectos Colaterales: Datos de estudios clínicos: A continuación se enumeran las reacciones adversas por clase de sistema de órganos corporales según MedDRA, así como por frecuencia. Las categorías de frecuencia basadas en tasas de eventos ocurridos durante 1 año son: Muy común: ³ 1 en 10. Común: ³ 1 en 100 y < 1 en 10. No común: ³ 1 en 1000 y < 1 en 100. Rara: ³ 1 en 10.000 y < 1 en 1000. Muy rara: <1/10000. Dentro de cada agrupación de frecuencia y clase de sistema de órganos, se presentan los efectos adversos en orden de gravedad decreciente. Clase de sistema de órganos según la MedDRA/Categoría de frecuencia/Efecto adverso: Infecciones e infestaciones: Común: Infección de tracto urinario. Común: Infección de tracto respiratorio superior. No común: Diverticulitis1. Infección del oído. No común: Celulitis. Trastornos metabólicos y nutricionales: Rara: Hipocalcemia1. Trastornos del sistema nervioso: Común: Ciática. Trastornos oculares: Común: Cataratas2. Trastornos gastrointestinales: Común: Estreñimiento. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: No común: Eccema3. Común: Erupción cutánea. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Común: Dolor en las extremidades. Rara: Osteonecrosis mandibular. Muy rara: Fractura femoral atípica1,4. 1 Véase Advertencias y Precauciones. 2 En hombres con cáncer de próstata que reciben terapia con privación de andrógenos. 3 Incluye dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis por contacto. 4 Se reportaron fracturas femorales atípicas en pacientes tratados con Prolia en el programa de estudios clínicos en osteoporosis. Datos post-comercialización: Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema, urticaria, inflamación facial, eritema y reacciones anafilácticas se reportaron en pacientes recibiendo Prolia. Hipocalcemia grave: Se ha reportado hipocalcemia sintomática severa en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar hipocalcemia que están recibiendo Prolia. Dolor musculoesquelético: Se ha reportado dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves, en pacientes recibiendo Prolia.
Contraindicaciones: Hipocalcemia. Hipersensibilidad clinicamente significativa a denosumab o cualquiera de los componentes de Prolia.
Advertencias: Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en todos los pacientes que reciban Prolia. Se debe corregir la hipocalcemia a través de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar la terapia. En pacientes con predisposición a presentar hipocalcemia se recomienda monitorizar los niveles de calcio durante el tratamiento, especialmente durante las primeras semanas del inicio del tratamiento (véase Efectos colaterales). Los pacientes bajo tratamiento con Prolia podrían desarrollar infecciones cutáneas (predominantemente celulitis) que conduzcan a su hospitalización. Estos eventos fueron comunicados con más frecuencia en el grupo tratado con denosumab (0.4%) que en el grupo tratado con placebo (0.1%) (véase Efectos colaterales). La incidencia general de las infecciones cutáneas fue similar entre los grupos tratados con placebo y denosumab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica oportuna si desarrollan signos o síntomas de celulitis. Se han comunicado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) de manera predominante en pacientes con cáncer avanzado bajo tratamiento con 120 mg cada 4 semanas. Se ha comunicado rara vez la ONM en pacientes con osteoporosis bajo tratamiento con 60 mg cada 6 meses (véase Efectos colaterales). Prolia contiene el mismo principio activo (denosumab) de Xgeva®. Los pacientes que estén recibiendo Prolia no deberían recibir Xgeva. Los factores de riesgo conocidos de la ONM incluyen el diagnóstico de cáncer con lesiones óseas, los tratamientos concomitantes (p. ej. quimioterapia, medicamentos biológicos antiangiogénicos, corticosteroides, radioterapia de cabeza y cuello), una higiene bucal deficiente, extracciones dentales y comorbilidades (p. ej., enfermedad dental preexistente, amemia, coagulopatía, infección) y tratamiento previo con biofosfonatos. En pacientes con factores de riesgo concomitantes se debe considerar la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo apropiado antes de iniciar el tratamiento con Prolia. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procedimientos dentales invasivos. Durante el tratamiento con Prolia debe mantenerse una buena práctica de higiene bucal. En los pacientes que desarrollen ONM durante el tratamiento con Prolia, la cirugía dental puede empeorar su estado. Si se produce ONM durante el tratamiento con Prolia, siga el criterio clínico y elabore una pauta de tratamiento para cada paciente basada en la evaluación del riesgo/beneficio a nivel individual. Se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes recibiendo Prolia. Fracturas femorales atípicas pueden ocurrir con traumatismo mínimo o sin traumatismo en la región subtrocanterica y de la diáfisis del fémur y pueden ser bilaterales. Hallazgos radiográficos específicos caracterizan estos eventos. También se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes con ciertas condiciones comórbidas (p. ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia), y el uso de ciertos agentes farmacéuticos (p. ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos eventos también han ocurrido sin terapia antirresortiva. Durante el tratamiento con Prolia, se debe recomendar a los pacientes que reporten cualquier dolor nuevo o inusual en muslos, caderas o ingles. A los pacientes que presenten dichos síntomas se les debe evaluar si presentan alguna fractura femoral incompleta, y también se les debe examinar el fémur contralateral. En los estudios clínicos, la higiene oral deficiente y los procedimientos dentales invasivos (p.ej.: extracción de piezas dentales) fueron factores de riesgo para ONM en pacientes recibiendo Prolia. Es importante evaluar factores de riesgo de ONM antes de iniciar el tratamiento. Si se identifican factores de riesgo, se recomienda un examen dental preventivo realizado por un odontólogo antes del tratamiento con Prolia. Debe mantenerse una buena práctica de higiene durante el tratamiento con Prolia. Se deben evitar los procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con Prolia. En aquellos pacientes en quienes no se puedan evitar procedimientos dentales invasivos, el plan de manejo debe seguir el criterio clínico del médico tratante basado en la evaluación individual del riesgo/beneficio. Los pacientes que se sospeche tengan o desarrollen ONM mientras están bajo tratamiento con Prolia deben ser derivados a un odontólogo. En aquellos pacientes que desarrollen ONM durante el tratamiento con Prolia, debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento hasta que la condición se resuelva, tomando en consideración la evaluación individual riesgo/beneficio.
Precauciones: Embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Prolia en mujeres embarazadas. A niveles de exposición AUC hasta 100 veces superiores al nivel de exposición en seres humanos (60 mg cada 6 meses), el denosumab no mostró indicios de que afectara la fertilidad o dañara al feto en monos macacos sometidos a estudios de toxicidad en el desarrollo (véase Datos preclínicos de seguridad). En un estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el período equivalente al primer trimestre, a niveles de exposición AUC hasta 99 veces superiores a la dosis empleada en humanos (60 mg cada 6 meses), no hubo evidencia de daño materno o fetal. En este estudio, los linfonodos fetales no fueron examinados. En otro estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el embarazo a exposiciones de AUC hasta de 119-veces más altas que las dosis empleadas en humanos (60 mg cada 6 meses), hubo aumento de nacidos muertos y de mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal reflejado en una reducida resistencia ósea, disminución de la hematopoyesis, alteración en la alineación dentaria; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. No hubo evidencia de daño materno antes del parto; efectos adversos maternos ocurrieron infrecuentemente durante el parto. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal. Los estudios realizados en ratones genéticamente noqueados sugieren que la ausencia del RANKL podría interferir en el desarrollo de los nódulos linfáticos en el feto y deteriorar la dentición y el crecimiento óseo postnatales; también podría interferir en la maduración de las glándulas mamarias de las madres, conduciendo postparto, a una lactancia inadecuada. Lactancia: Se desconoce si el denosumab se excreta en la leche humana. Como el denosumab tiene el potencial de ocasionar reacciones adversas en lactantes que están amamantando, el médico tratante deberá decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del medicamento. Efectos en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben tratamiento con denosumab.
Interacciones Medicamentosas: Prolia (60 mg subcutáneo) no afectó la farmacocinética de midazolam, el cual es metabolizado por la citocromo P450 3A4 (CYP3A4), indicando que no debería afectar la farmacocinética de fármacos metabolizados por esta enzima (véase Farmacocinética).
Sobredosificación: No se dispone de datos obtenidos de estudios clínicos en relación con la sobredosificación de Prolia. El denosumab ha sido administrado en estudios clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumuladas de hasta 1.080 mg durante 6 meses).
Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Conservación: Vida de anaquel: La fecha de caducidad se indica en el empaque. Precauciones especiales de almacenamiento: Almacenar refrigerado (2ºC-8ºC). No congelar. Conservar la jeringa prellenada en la caja externa a fin de protegerla de la luz directa. No agitar. Si se retira de refrigeración, Prolia debe conservarse a temperatura ambiente controlada (hasta 25ºC [77ºF]) en su caja original y deberá utilizarse en un lapso de 30 días.
Observaciones: Prolia es una marca comercial del grupo de compañías GlaxoSmithKline.
Presentaciones: Naturaleza y contenido del empaque: Prolia es un producto estéril y libre de conservadores. Jeringa: Jeringas de vidrio borosilicato Tipo I con aguja fija de acero inoxidable con tapón de bromobutilo en el émbolo, laminado con una película de fluoropolímero en la superficie que entra en contacto con el producto y con un protector elastomérico para la aguja, hecho de hule natural y un capuchón externo de plástico duro.