RISTABEN Comprimidos Recubiertos

MSD CHILE

Sitagliptina

Metabolismo : Hipoglicemiantes Antidiabéticos

Composición: Ingredientes activos: Cada comprimido recubierto de Ristaben contiene: 64.25 ó 128.5 mg de Fosfato de Sitagliptina Monohidratado, el cual es equivalente a 50 ó 100 mg, respectivamente, de base libre. Ingredientes inactivos: Cada comprimido recubierto de Ristaben contiene los siguientes ingredientes inactivos: Celulosa Microcristalina, Fosfato de Calcio Dibásico Anhidro, Croscarmelosa Sódica, Estearato de Magnesio y Estearil Fumarato de Sodio. Además, la película de la cubierta contiene los siguientes ingredientes inactivos: Alcohol Polivinílico, Macrogol 3350, Talco, Dióxido de Titanio, Oxido de Hierro Rojo y Oxido de Hierro Amarillo.
Descripción: Ristaben comprimidos recubiertos contiene: fosfato de sitagliptina, un inhibidor selectivo, potente, activo por vía oral de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), el cual se describe químicamente como: 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina fosfato (1:1) monohidrato. La fórmula empírica es: C16H15F6N5O · H3PO4 · H2O y el peso molecular es 523.32. La fórmula estructural es: Ver Tabla
Acción Terapéutica: Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos usados en diabetes, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Código ATC: A10BH01.
Indicaciones: Monoterapia y tratamiento combinado: Ristaben está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glicemia en los adultos que padecen con diabetes mellitus tipo 2.
Propiedades: Clase terapéutica: Ristaben (sitagliptina) es un inhibidor altamente selectivo, potente y activo por vía oral de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los inhibidores de la DPP-4 son una clase de agentes que actúan como reforzadores de las incretinas. Al inhibir la enzima DPP-4, la sitagliptina aumenta los niveles de dos hormonas incretinas activas conocidas, el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando los niveles de glucosa en sangre son normales o elevados, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas. El GLP-1 también disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas, llevando a una reducción de la producción de glucosa en el hígado. Este mecanismo es diferente al de las sulfonilureas; las sulfonilureas causan la liberación de insulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos, lo cual puede llevar a una hipoglicemia inducida por sulfonilureas, en pacientes con diabetes tipo 2 y en individuos normales. La sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima DPP-4 y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas, DPP-8 o DPP-9, a concentraciones terapéuticas. La sitagliptina difiere en estructura química y acción farmacológica de los análogos del GLP-1, la insulina, las sulfonilureas, o las meglitinidas, las biguanidas, los agonistas del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR ), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina. Mecanismo de acción: Ristaben es un miembro de una clase de agentes hipoglucemiantes orales llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 aumentando los niveles de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes de tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones de insulina mayores, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos del GLP-1 y del GIP son dependientes de la glucosa, de manera tal que cuando la glucemia está baja no se observan la estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por GLP-1. La estimulación de liberación de insulina, tanto por GLP-1 como por GIP, se potencializa cuando los niveles de glucosa están por arriba de lo normal. Más aún, el GLP-1 y el GIP no afectan la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucemia en ayunas y posprandial. El mecanismo dependiente de glucosa de sitagliptina es diferente al de sulfonilureas, ya que éstas incrementan la secreción de insulina aun cuando los niveles de glucosa estén bajos, lo que puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9, en sus concentraciones terapéuticas. Farmacocinética: La farmacocinética de la sitagliptina ha sido determinada extensamente en personas sanas y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de 1 dosis de 100 mg a personas sanas, la sitagliptina fue absorbida rápidamente y alcanzó concentraciones máximas en el plasma (Tmáx medio) 1 a 4 horas después. El área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática aumentó en proporción con la dosis. Tras 1 dosis única de 100 mg a voluntarios sanos, el promedio de AUC plasmática de la sitagliptina fue 8.52 µMoh, la Cmáx fue 950 nM, y la semivida terminal aparente (t1/2) fue 12.4 horas. En el estado de equilibrio tras la administración de dosis de 100 mg, el AUC plasmática de la sitagliptina aumentó 14% aproximadamente en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación del AUC de la sitagliptina en un mismo sujeto y entre sujetos fueron pequeños (5.8% y 15.1%, respectivamente). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en las personas sanas y en los pacientes con diabetes tipo 2. Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de aproximadamente 87%. Como la co-administración con una comida alta en grasas no tuvo ningún efecto sobre su farmacocinética, Ristaben se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: El promedio de volumen de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis I.V. única de 100 mg de sitagliptina a personas sanas es de aproximadamente 198 l. El porcentaje de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es bajo (38%). Metabolismo: La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio con la orina, y su metabolismo es una vía menor. Aproximadamente 79% de la sitagliptina es excretada sin cambio con la orina. Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con [14C], aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8. Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de [14C] sitagliptina a personas sanas, aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada con las heces (13%) y con la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la semivida terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente y la depuración renal fue de 350 ml/min aproximadamente. La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la p- glicoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glicoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina.
Posología: La dosis recomendada de Ristaben es de 100 mg 1 vez al día. Ristaben se puede tomar con o sin alimentos. Comprimidos de Ristaben deben tragarse enteros. Los comprimidos no deben ser divididos, machacados o masticados antes de tragarse. Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina ³ 50 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina £ 1.7 mg/dl en los hombres y £ 1.5 mg/dl en las mujeres) no es necesario realizar ajustes en la dosis de Ristaben. En los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina de ³ 30 a <50 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina de >1.7 a £ 3.0 mg/dl en los hombres y de >1.5 a £ 2.5 mg/dl en las mujeres) la dosis de Ristaben es de 50 mg 1 vez al día. En los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina >3.0 mg/dl en los hombres y >2.5 mg/dl en las mujeres) o con enfermedad renal terminal que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de Ristaben es de 25 mg 1 vez al día. Ristaben se puede administrar independientemente de la hora de la diálisis. Debido a que se debe ajustar la dosis de acuerdo a la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Ristaben y periódicamente a partir de ese momento. Uso concomitante con un secretagogo de insulina (por ej., sulfonilurea) o con insulina: Cuando se usa Ristaben junto con un secretagogo de la insulina (por ej.: sulfonilurea) o con insulina, puede ser necesario administrar dosis más bajas del secretagogo de la insulina o de la insulina, para reducir el riesfo de hipoglicemia.
Efectos Colaterales: Ristaben fue generalmente bien tolerado en los estudios clínicos controlados tanto en monoterapia como en el tratamiento combinado, con una incidencia de descontinuación del tratamiento a causa de reacciones adversas clínicas similar a placebo. En 4 estudios clínicos controlados con placebo tanto de monoterapia (uno de 18 y otro de 24 semanas de duración) como de tratamiento combinado de adición con metformina o pioglitazona (ambos de 24 semanas de duración), 1.082 pacientes fueron tratados con 100 mg 1 vez al día de Ristaben y 778 recibieron placebo. (Dos de estos estudios también incluyeron 456 pacientes tratados con 200 mg diarios de Ristaben, el doble de la dosis diaria recomendada.) No se reportó ninguna reacción adversa relacionada con el medicamento que ocurriera con una incidencia de ³ 1% en pacientes que recibieron Ristaben 100 mg. En general, el perfil de seguridad de la dosis de 200 mg diarios fue similar al de la dosis de 100 mg diarios. En un análisis combinado, predeterminado, de los estudios mencionados anteriormente, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia en los pacientes tratados con Ristaben 100 mg fue similar a la del placebo (1.2% vs. 0.9%). La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales seleccionadas en pacientes tratados con Ristaben y con placebo fueron: dolor abdominal (Ristaben 2.3%; placebo 2.1%), náusea (1.4%, 0.6%), vómito (0.8%, 0.9%), y diarrea (3.0%, 2.3%). En todos los estudios, las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia sintomática; una medición simultánea de la glucosa no fue requerida. Tratamiento combinado de adición a sulfonilurea: En 1 estudio controlado con placebo de 24 semanas de Ristaben 100 mg en combinación con glimepirida o con glimepirida y metformina (Ristaben n= 222; placebo, n= 219) la reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ³ 1% de los pacientes tratados con Ristaben y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo fue hipoglucemia (Ristaben 9.5%, placebo 0.9%). Tratamiento combinado de adición a metformina y un agonista del PPAR g : En 1 estudio controlado con placebo de Ristaben 100 mg en combinación con metformina y rosiglitazona (Ristaben , n= 170; placebo, n= 92) el reporte de reacciones adversas relacionadas con el medicamento a través del primer periodo de tiempo a la semana 18 en ³ 1% de los pacientes tratados con Ristaben y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea (Ristaben , 2.4%; placebo, 0.0%), diarrea (1.8%, 1.1%), náusea (1.2%, 1.1%), hipoglucemia (1.2%, 0.0%) y vómito (1.2%, 0.0%). Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas hasta la semana 54 en ³ 1% de los pacientes tratados con Ristaben y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea (2.4%, 0.0%), hipoglucemia (2.4%, 0.0%), infecciones del tracto respiratorio superior (1.8%, 0.0%), náusea (1.2%, 1.1%), tos (1.2%, 0.0%), infecciones fúngicas de la piel (1.2%, 0.0%), edema periférico (1.2%, 0.0%) y vómito (1.2%, 0.0%). Tratamiento inicial en combinación con metformina: En 1 estudio factorial, controlado con placebo de 24 semanas de tratamiento inicial con sitagliptina 100 mg en combinación con metformina 1.000 mg o 2.000 mg diarios (administrados como sitagliptina 50 mg/metformina 500 mg o 1.000 mg 2 veces al día), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ³ 1% de los pacientes tratados con sitagliptina más metformina (n= 372) y más comúnmente que en los pacientes tratados con metformina sola (n= 364), fueron: diarrea (sitagliptina más metformina, 3.5%; metformina, 3.3%), dispepsia (1.3%; 1.1%), flatulencia (1.3%; 0.5%), vómito (1.1%; 0.3%) y cefalea (1.3%; 1.1%). La incidencia de hipoglucemia fue 1.1% en los pacientes que recibieron sitagliptina combinada con metformina y 0.5% en los pacientes que recibieron sólo metformina. Tratamiento inicial en combinación con un agonista del PPAR g : En 1 estudio de 24 semanas de tratamiento inicial con Ristaben a dosis de 100 mg diarios en combinación con pioglitazona 30 mg diarios, la única reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ³ 1% de los pacientes tratados con Ristaben más pioglitazona (n= 261) y más comúnmente que en los pacientes tratados solo con pioglitazona (n= 259) fue disminución (asintomática) de la glucosa sanguínea (Ristaben con pioglitazona, 1.1%; pioglitazona, 0.0%). La incidencia de hipoglucemia (sintomática) fue 0.4% en los pacientes que recibieron Ristaben en combinación con pioglitazona y 0.8% en los pacientes que recibieron pioglitazona. Tratamiento en combinación con insulina: En 1 estudio de 24 semanas, controlado con placebo, de Ristaben 100 mg en combinación con dosis estables de insulina (con o sin metformina), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ³ 1% de los pacientes tratados con Ristaben (n= 322) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (n= 319) fueron: hipoglucemia (Ristaben , 9.6%; placebo, 5.3%), influenza (1.2%, 0.3%), y cefalea (1.2%, 0.0%). En otro estudio de 24 semanas en pacientes que estaban recibiendo Ristaben como tratamiento agregado mientras se encontraba en intensificación de la insulina (con o sin metformina), no se reportaron reacciones adversas relacionadas con el medicamento, que ocurrieran con una incidencia ³ 1% en pacientes tratados con Ristaben 100 mg y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo. Pancreatitis: en un análisis conjunto de 19 estudios clínicos doble ciego que incluyeron datos de 10.246 pacientes randomizados para recibir sitagliptina 100 mg/día (N=5.429) o el control correspondiente (activo o placebo) (N=4.817), la incidencia no adjudicada de pancreatitis aguda fue 0.1 por 100 pacientes-año en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4.708 pacientes-año para sitagliptina y 4 pacientes con un evento en 3.942 pacientes-año para control). Ver también estudio de seguridad cardiovascular, TECOS, más abajo (ver Precauciones, Pancreatitis). No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el electrocardiograma en los pacientes tratados con Ristaben. TECOS, estudio de seguridad cardiovascular: El ensayo que evaluaba los resultados cardiovasculares con sitagliptina (TECOS) incluyó 7.332 pacientes tratados con sitagliptina, 100 mg al día (o 50 mg al día si la línea de base estimada de filtrado glomerular (EGFR) fue ³ 30 y <50 ml/min/1.73 m2), y 7.339 pacientes tratados con placebo en la población con intención de tratarse. Ambos tratamientos fueron añadidos a la atención habitual de orientación normas regionales para HbA1c y factores de riesgo CV. La población del estudio incluyó un total de 2.004 pacientes ³ 75 años de edad (970 tratados con Ristaben y 1.034 tratados con placebo). La incidencia global de acontecimientos adversos graves en los pacientes que recibieron sitagliptina fue similar al de los pacientes que recibieron placebo. La evaluación de las complicaciones pre-especificadas relacionadas con la diabetes reveló una incidencia similar entre los grupos que incluyen infecciones (18.4% de los pacientes Ristaben tratados y el 17.7% de los pacientes tratados con placebo) y la insuficiencia renal (1.4% de los pacientes Ristaben tratados y el 1.5% de los pacientes tratados con placebo). El perfil de acontecimientos adversos en pacientes ³ 75 años de edad fue generalmente similar a la población general. En la población por intención de tratarse, entre los pacientes que utilizaban insulina y / o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglicemia grave fue del 2.7% en los pacientes tratados con Ristaben y 2.5% en los pacientes tratados con placebo; entre los pacientes que no estaban usando insulina y / o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglicemia grave fue de 1.0% en los pacientes tratados con Ristaben y 0.7% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos pancreatitis con adjudicación confirmada, fue del 0.3% en los pacientes tratados con Ristaben y 0.2% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos con adjudicación confirmada de malignidad fue del 3.7% en los pacientes tratados con Ristaben y 4.0% en los pacientes tratados con placebo. Experiencia post-comercialización: Durante el uso postcomercialización de Ristaben como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, adicionalmente se han identificado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea, urticaria, vasculitis cutánea, y condiciones exfoliativas de la piel, incluyendo síndrome Stevens-Johnson (ver Contraindicaciones y Precauciones, Reacciones de hipersensibilidad); pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis hemorrágica y necronizante fatal y no fatal (ver Precauciones, Pancreatitis); empeoramiento de la función renal, incluyendo falla renal aguda (algunas veces requiriendo diálisis); infección del tracto respiratorio superior; nasofaringitis; constipación, vomito, dolor de cabeza, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, lumbalgia, prurito, penfigoide. Hallazgos en las pruebas de laboratorio: La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con Ristaben 100 mg en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Durante los estudios clínicos se encontró un pequeño aumento del recuento de glóbulos blancos (aproximadamente una diferencia de 200 glóbulos blancos/µl en comparación con placebo; promedio inicial, aproximadamente 6.600 glóbulos blancos/µl), debido a un aumento de los neutrófilos. Esta observación fue vista en la mayoría pero no en todos los estudios. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.
Contraindicaciones: Ristaben está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto (ver Precauciones/Advertencias, Reacciones de hipersensibilidad y Efectos colaterales, Experiencia en post-comercialización).
Precauciones: General: Ristaben no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética. Pancreatitis: Ha habido reportes de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis hemorrágica o necrotizante fatal y no-fatal (ver Efectos colaterales), en pacientes que estaban tomando sitagliptina. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente y severo. La resolución de la pancreatitis se ha observado una vez discontinuada la sitagliptina. Si se sospecha de pancreatitis, Ristaben y cualquier otro medicamento sospechoso deben ser discontinuados. Uso en pacientes con insuficiencia renal: Ristaben se excreta por vía renal. Para lograr concentraciones plasmáticas de Ristaben similares a la de los pacientes con función renal normal, se recomiendan dosis más bajas en los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, al igual que en los pacientes con enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver Posología, Pacientes con insuficiencia renal). Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea o con insulina: En los estudios clínicos de Ristaben como monoterapia y como parte del tratamiento combinado con medicamentos que suelen causar hipoglucemia (p. ej. metformina o agonistas PPAR (tiazolidinedionas), los índices de hipoglucemia reportados con Ristaben fueron similares a los observados en los pacientes que recibieron placebo. Como es típico con otros medicamentos antihiperglucemiantes, se ha observado hipoglucemia cuando se usa Ristaben en combinación con insulina o una sulfonilurea (ver Efectos colaterales). Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas o por insulina, se debe considerar una dosis más baja de la sulfonilurea o de la insulina (ver Posología). Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido reportes post-comercialización de reacciones serias de hipersensibilidad en pacientes tratados con Ristaben. Estas reacciones incluyen anafilaxis, angioedema y condiciones exfoliativas de la piel, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. Debido a que estas reacciones son reportadas de manera voluntaria por una población de tamaño desconocido, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. El inicio de estas reacciones ocurrió durante los 3 primeros meses de tratamiento con Ristaben, con algunos reportes ocurridos después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, descontinuar el uso de Ristaben, evalúe otras posibles causas del evento e institúyase una alternativa de tratamiento para la diabetes (ver Contraindicaciones y Efectos adversos, Experiencia post-comercialización.). Embarazo: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces, respectivamente, la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ratas se observó un ligero aumento de la incidencia de malformaciones costales fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y onduladas) con dosis de 1000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg/día). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1.000 mg/kg/día se observaron pequeñas disminuciones del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican la respuesta en los seres humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, no se conoce la seguridad de Ristaben en mujeres embarazadas. Tal como sucede con otros agentes hipoglucemiantes orales, no se recomienda emplear Ristaben durante el embarazo. Madres lactantes: La sitagliptina es excretada en la leche de ratas en período de lactancia. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Por lo tanto, Ristaben no debe ser utilizado por mujeres en período de lactancia. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Ristaben en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, la seguridad y la eficacia de Ristaben en pacientes de edad avanzada ( ³ 65 años) fueron comparables a las observadas en pacientes más jóvenes (<65 años). No se requieren ajustes de la dosis basado en la edad. La insuficiencia renal es más frecuente en los pacientes de edad avanzada; como en otros pacientes, puede ser necesario ajustar la dosis si existe insuficiencia renal significativa (ver Posología, Pacientes con insuficiencia renal).
Interacciones Medicamentosas: En los estudios de interacciones farmacológicas, sitagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esos datos, sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 y 2C9. Basándose en los datos in vitro, no es de esperarse que sitagliptina inhiba las isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 y 2B6, ni que induzca la CYP3A4. La administración concomitante de dosis múltiples de metformina dos veces al día con sitagliptina no alteró de manera significativa la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2. Se han realizado análisis farmacocinéticos de población en pacientes con diabetes tipo 2. Los medicamentos concomitantes no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron aquellos que comúnmente se administran en pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo agentes reductores de colesterol (p. ej., estatinas, fibratos, ezetimiba), antiplaquetarios (clopidogrel), antihipertensivos (inhibidores de la ECA, inhibidores de la angiotensina, beta bloqueadores, inhibidores de los canales de calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (p. ej., naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (p. ej., bupropión, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (cetirizina), inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, lansoprazol) y medicamentos para disfunción eréctil (p. ej., sildenafil). Al administrar sitagliptina concomitantemente con digoxina, hubo un ligero aumento del área bajo la curva (AUC, 11%) y del promedio de la concentración máxima (Cmáx, 18%) de la digoxina. Estos incrementos no son considerados clínicamente significativos. Los pacientes que estén recibiendo digoxina deben ser vigilados de manera apropiada. No se recomienda hacer ningún ajuste en la dosis de la digoxina ni de Ristaben. El AUC y la Cmáx de sitagliptina aumentaron aproximadamente 29% y 68%, respectivamente, en pacientes que concomitantemente recibieron dosis orales únicas de 100 mg de Ristaben y de 600 mg de ciclosporina, un potente inhibidor de p-glicoproteína. Los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina no son considerados clínicamente significativos. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosis de Ristaben cuando se administra concomitantemente con ciclosporina o con otros inhibidores de la p-glicoproteína (p.ej., ketoconazol).
Sobredosificación: Durante los estudios clínicos controlados en personas sanas, dosis únicas de hasta 800 mg de Ristaben fueron generalmente bien toleradas. En un estudio con dosis de 800 mg de Ristaben se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes, (ver Farmacología clínica). No hay ninguna experiencia con dosis mayores de 800 mg en estudios clínicos. En los estudios de fase I de dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento con dosis de Ristaben de hasta 600 mg diarios por períodos de hasta 10 días y 400 mg diarios por períodos de hasta 28 días. Si ocurre una sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales, como retirar del tracto digestivo el material no absorbido, emplear monitoreo clínico (incluyendo la obtención de un electrocardiograma) e instituir un tratamiento de soporte si es necesario. Sitagliptina se dializa modestamente. En los estudios clínicos, se extrajo aproximadamente 13.5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.
Conservación: Almacenar a temperatura no mayor a 30º C.
Presentaciones: Caja conteniendo 28 comprimidos con 50 ó 100 mg de sitagliptina.