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Descripción:
Topivitae® se fabrica en Europa según las buenas prácticas de fabricación (GMP) y presenta estudios de bioequivalencia realizados bajo directrices de la EMA. Topivitae® está indicado para tratar la epilepsia (en monoterapia o como tratamiento concomitante) y para la profilaxis de la migraña.
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Acción Terapéutica:
Topivitae® se clasifica como un monosacárido sulfamato-sustituído. No se conoce el mecanismo exacto por el cual ejerce sus efectos anticonvulsivantes y es profiláctico de la migraña. Topivitae® bloquea de forma tiempo dependiente los potenciales de acción provocados repetidamente por una despolarización sostenida de las neuronas; lo que sugiere una acción bloqueadora de los canales de Na+ estado-dependientes. Topivitae® aumenta la actividad del GABA en los receptores GABAa e intensifica la capacidad del GABA de inducir un flujo de iones cloruro en las neuronas, de lo que se deduce que Topivitae® potencia la actividad inhibitoria de este neurotransmisor.
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Indicaciones:
Topivitae® está indicado en: Epilepsia: Monoterapia inicial: en pacientes desde los 6 años de edad, con crisis de inicio parcial o crisis tónico clónicas generalizadas primarias. Terapia coadyuvante en pacientes epilépticos adultos y niños entre 2-16 años que presenten crisis focales o de inicio focal que luego se generalicen. Terapia adyuvante en el tratamiento de crisis asociada al síndrome de Lennox Gastaut en adultos y niños mayores de 2 años. Migraña: En pacientes adultos para la profilaxis de la migraña. La utilidad de topiramato en el tratamiento agudo de la migraña no ha sido estudiada.
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Propiedades:
Farmacocinética: El perfil farmacocinético del topiramato en comparación con otros fármacos antiepilépticos muestra una larga semivida plasmática, una farmacocinética lineal, con un predominio del aclaramiento renal, ausencia de unión a proteínas significativa y ausencia de metabolitos clínicamente relevantes. Absorción: Topivitae® se absorbe bien y rápidamente. Después de la administración oral de 100 mg, la Cmax 1.5 µg/ml se alcanzó a las 2-3 horas (Tmax). La absorción media completa de 100 mg de topiramato C14, fue de al menos un 81%. El efecto de la alimentación sobre la biodisponibilidad de topiramato no es clínicamente significativo. Distribución: Topivitae® se une muy pobremente a proteínas plasmáticas. Generalmente sólo el 13-17%. El volumen medio de distribución aparente es de 0.80 a 0.55 l/kg. Metabolismo: En los pacientes sanos, Topivitae® sólo se metaboliza un 20% aproximadamente. En pacientes que reciben medicación antiepiléptica concomitante se metabolizó hasta un 50%. Se han aislado, caracterizado e identificado en plasma, orina y heces, 6 metabolitos, formados mediante procesos de hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Tras ensayar 2 metabolitos que mantenían la estructura principal del topiramato y se vio que tenían poca o ninguna actividad anticonvulsivante. Excreción: La principal vía de eliminación de Topivitae® inalterado y sus metabolitos es la renal (81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de la dosis de 14C- Topiramato se excreta inalterado en orina durante los 4 primeros días. Se ha demostrado que se produce una reabsorción tubular renal de Topivitae®. Linealidad: Las concentraciones plasmáticas de Topivitae® muestran muy poca variabilidad interindividual. La farmacocinética de Topivitae® es lineal con un aclaramiento plasmático que permanece constante y un área bajo la curva de concentración plasmática que aumenta de forma proporcional con la dosis para un intervalo de dosis única oral de 100 a 400 mg.
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Posología:
Es recomendable comenzar el tratamiento por 1 dosis baja seguida de un ajuste hasta conseguir 1 dosis eficaz. La dosis y el ajuste de dosis deben realizarse en función de la respuesta clínica. Topivitae® está disponible como comprimidos recubiertos. Se recomienda que no se partan los comprimidos recubiertos. En raras ocasiones, la adición de topiramato a la fenitoína puede hacer necesario un ajuste de la dosis de fenitoína para conseguir una respuesta clínica óptima. La inclusión o retirada de la fenitoína y carbamazepina en un tratamiento concomitante con Topivitae® puede requerir un ajuste de la dosis de Topivitae®. Topivitae® puede administrarse independientemente de las comidas. En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia, se debe realizar la retirada de los antiepilépticos (incluido el topiramato) de forma gradual con el fin de minimizar la posibilidad de crisis epilépticas o de un incremento en la frecuencia de las mismas. Monoterapia en epilepsia: General: Cuando se retiran los fármacos antiepilépticos (FAE) concomitantes para proceder a la administración de topiramato en monoterapia, se deben tener en cuenta los efectos de este cambio en el control de las crisis. Se recomienda una discontinuación gradual de un tercio de la dosis concomitante de los FAE cada 2 semanas. Si se retiran los medicamentos inductores enzimáticos, puede ser necesaria una disminución de la dosis de topiramato si está clínicamente indicado. Adultos: La dosificación y el ajuste de dosis deben realizarse de acuerdo con la respuesta clínica. El ajuste debe comenzar con 25 mg todas las noches durante 1 semana. La dosis se deberá aumentar a intervalos de 1 ó 2 semanas con incrementos de 25 ó 50 mg/día, administrados en 2 tomas. Si el paciente no tolera el régimen de ajuste, realizar incrementos menores o a intervalos mayores. La dosis objetivo inicial para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100 mg/día a 200 mg/día dividida en 2 tomas. La dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg/día dividida en 2 tomas. Población pediátrica: Niños >2 años de edad: La dosis diaria total recomendada de topiramato como tratamiento adyuvante es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día, dividida en 2 tomas. El ajuste de la dosis debe comenzar con 1 dosis de 25 mg (o menos, en función de un intervalo de 1 a 3 mg/kg/día) administrada todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ó 2 semanas, incrementar la dosis de 1 a 3 mg/kg/día (dividida en 2 tomas), hasta conseguir la respuesta clínica óptima. La dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día fueron generalmente bien toleradas. Niños >6 años de edad: El tratamiento debe comenzarse con dosis de 0.5-1 mg/kg administradas todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, aumentar a intervalos de 1 ó 2 semanas en incrementos de 0.5 a 1 mg/kg/día, administradas en 2 tomas. Si el niño no tolera bien el régimen de ajuste, realizar incrementos menores a intervalos mayores. El rango de dosis objetivo inicial recomendado en monoterapia es de 100 mg/día dependiendo de la respuesta clínica. Adultos: El tratamiento debe iniciarse con 25-50 mg, todas las noches durante 1 semana. Posteriormente incrementar la dosis en 25-50 mg/día , dividida en 2 tomas, en intervalos semanales o quincenales. Se observó que la dosis mínima eficaz como tratamiento coadyuvante es de 200 mg. La dosis diaria habitual es de 200-400 mg por día, dividida en 2 tomas. Migraña: Adultos: La dosis diaria total de topiramato recomendada en la profilaxis de la migraña en adultos es de 100 mg/día, dividida en 2 tomas. El ajuste de la dosis deberá comenzar con 25 mg diarios, administrados por la noche, durante 1 semana. Posteriormente, se aumentará la dosis, a intervalos de 1 semana, 25 mg/día. Si el paciente no puede tolerar el régimen de ajuste, pueden ampliarse los intervalos de incremento de dosis. Algunos pacientes pueden experimentar beneficio con una dosis diaria total de 50 mg/día. Se recomienda precaución con la dosis diaria total de 200 mg/día debido a un aumento en la incidencia de reacciones adversas. Población pediátrica: Topiramato no está recomendado para el tratamiento o la prevención de la migraña en niños debido a que no hay datos suficientes de seguridad y eficacia. Insuficiencia renal: En pacientes con la función renal alterada (CLCR £ 70 ml/min) topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato están reducidos. Se recomienda la mitad de la dosis de inicio y de mantenimiento habitual. En pacientes con IR terminal, debido a que topiramato se elimina del plasma durante la hemodiálisis, durante los días que tenga lugar ésta, deberá administrare una dosis suplementaria aproximadamente igual a la mitad de la dosis diaria. El suplemento debe administrarse en dosis divididas: al principio y una vez terminada la hemodiálisis. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada-grave, topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento de topiramato está reducido. Pacientes de edad avanzada: No es necesario un ajuste de dosis siempre y cuando tengan la función renal intacta.
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Efectos Colaterales:
En la siguiente lista se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios: frecuentes ( ³ 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( ³ 1/1.000 a <1/100); raras ( ³ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis* (Muy frecuente). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia (Frecuente). Leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, eosinofilia (Poco frecuente). Neutropenia (Rara). Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad (Frecuente). Edema alérgico (Frecuencia no conocida). Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia, pérdida de peso (Frecuente). Acidosis metabólica, hipopotasemia, aumento del apetito, polidipsia (Poco frecuente). Acidosis hiperclorémica (Frecuencia no conocida). Trastornos psiquiátricos: Depresión (Muy frecuente). Bradifrenia, insomnio, trastorno en la expresión del lenguaje, ansiedad, estado confusional, desorientación, agresividad, alteraciones del ánimo, agitación, cambios bruscos del humor, humor depresivo, cólera, comportamiento anormal (Frecuente). Ideación suicida, intentos de suicidio, alucinación, trastornos psicóticos, alucinación auditiva, alucinación visual, apatía, ausencia de diálogo/conversación espontánea, trastornos del sueño, labilidad emocional, disminución de la libido, llanto, inquietud, disfemia, euforia, paranoia, perseverancia, ataques de pánico, lagrimeo, trastornos en la lectura, insomnio de inicio, afectividad plana, pensamientos anormales, pérdida de la libido, decaimiento, insomnio medio, perturbación, despertar temprano por la mañana, reacción con pánico, exaltación del estado de ánimo (Poco frecuente). Manía, trastornos de pánico, sentimientos de desesperación, hipomanía (Rara). Trastornos del sistema nervioso: Parestesias, somnolencia, mareos (Muy frecuente). Alteración en la atención, deterioro de la memoria (Frecuente). Nivel de conciencia reducido, convulsiones de gran mal, alteración del campo visual, convulsiones parciales complejas, trastorno del lenguaje, hiperactividad psicomotora, síncope, trastorno sensorial, babear, hipersomnio, afasia, lenguaje repetitivo, hipocinesia, discinesia, mareo postural, baja calidad de sueño, sensación de quemazón, pérdida sensorial, parosmia, síndrome cerebeloso, disestesia, hipogeusia, estupor, aturdimiento, aura, ageusia, disgrafía, disfasia, neuropatía periférica, presíncope, distonía, fornicación (Poco frecuente). Apraxia, trastorno del ritmo circadiano del sueño, hiperestesia, hiposmia, anosmia, temblor esencial, acinesia, falta de respuesta a estímulos (Rara). Trastornos oculares: Visión borrosa, diplopía, alteración visual (Frecuente). Reducción de la agudeza visual, escotoma, miopía*, sensación anormal en el ojo*, ojo seco, fotofobia, blefarospamo, aumento del lagrimeo, fotopsia, midriasis, presbicia (Poco frecuente). Ceguera unilateral, ceguera transitoria, glaucoma, trastorno de la acomodación, alteración visual de la percepción de la profundidad, escomotoma centelleante, edema palpebral*, ceguera nocturna, ambliopía (Rara). Glaucoma de ángulo estrecho*, maculopatía, trastorno del movimiento ocular*, edema conjuntival (Frecuencia no conocida). Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo, tinitus, dolor en el oído (Frecuente). Sordera, sordera unilateral, sordera neurosensorial, desacomodo auditivo, deterioro auditivo (Rara). Trastornos cardíacos: Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitaciones (Poco frecuente). Trastornos vasculares: Hipotensión, hipotensión ortostática, rubor, sofocos (Poco frecuente). Rara (Fenómeno de Raynaud). Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos: Disnea, epistaxis, congestión nasal, rinorrea, tos* (Frecuente). Disnea de esfuerzo, hipersecreción del seno paranasal, disfonía (Poco frecuente). Trastornos gastrointestinales: Náuseas, diarrea (Muy frecuente). Vómitos, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, dolora abdominal, boca seca, malestar del estómago, parestesia oral, gastritis. (Frecuente). Pancreatitis, flatulencia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor en la parte inferior del abdomen, hipoestesia oral, sangrado gingival, distensión abdominal, malestar epigástrico, glasodinia, dolor a la palación abdominal, hipersecreción salivar, dolor oral, mal aliento (Poco frecuente). Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, insuficiencia hepática (Rara). Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo: Alopecia, exantema, prurito (Frecuente). Anhidrosis, hipotesia facial, urticaria, eritema, prurito generalizado, exantema macular, decoloración de la piel, dermatitis alérgica, hinchazón de la cara (Poco frecuente). Síndrome de Stevens-Johnson* eritema multiforme*, olor anormal de la piel, edema periorbital*, urticaria localizada (Rara). Necrólisis tóxica epidérmica* (Frecuencia no conocida). Trastornos renales y urinarios: Nefrolitiasis, poliaquiuria, disuria (Frecuente). Cálculos urinarios, incontinencia urinaria, hematuria, urgencia en la micción, cólicos renales, dolor renal (Poco frecuente). Cálculos en la uretra, acidosis tubular renal* (Rara). Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Disfunción eréctil, disfunción sexual. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Fatiga (Muy frecuente). Pirexia, astenia irritabilidad, alteraciones en el modo de andar, malestar general (Frecuente). Hipertermia, sed, síndrome gripal*, inercia, frigidez periférica, sensación de borrachera, nerviosismo (Poco frecuente). Edema facial, calcinosis (Rara). Exploraciones complementarias: Disminución del apetito (Muy frecuente). Aumento de peso*, presencia de cristales en orina, resultado anómalo de la prueba de la marcha, disminución del recuento de los leucocitos, aumento de las enzimas hepáticas (Poco frecuente). Disminución del bicarbonato en sangre (Rara). Circunstancias sociales: Dificultad de aprendizaje (Poco frecuente). *Identificadas como reacciones adversas a través de notificaciones espontáneas a partir de la experiencia post-comercialización. Sus frecuencias han sido calculadas basadas en datos de ensayos clínicos.
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Contraindicaciones:
El empleo de Topivitae® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes siguientes: Celulosa Microcristalina, manitol, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, cropovidona, povidona, estearato de magnesio, cera carnauba, hipromelosa, lactosa monohidratada, dióxido de titanio (E171), macrogol 4000, en la dosis de 25 mg. Celulosa microcristalina, manitol, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, cropovidona, povidona, estearato de magnesio, cera carnauba, hipromelosa, lactosa monohidratada, dióxido de titanio (E171), macrogol, talco, propilenglicol, colorante D&C (amarillo Quinolina) (E104), en la dosis de 50 mg y celulosa microcristalina, manitol, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, cropovidona, povidona, estearato de magnesio, cera carnauba, hipromelosa, dióxido de titanio (E171), propilenglicol, colorante FD&C amarillo Nº6 (amarillo crepúsculo) (E110), en la dosis de 100 mg. Topivitae® también está contraindicado en la profilaxis de la migraña durante el embarazo y en las mujeres en edad de riesgo de embarazo que no estén usando un método anticonceptivo eficaz.
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Precauciones:
Embarazo y lactancia: Embarazo: Los embarazos con topiramato en monoterapia mostraron una incidencia 3 veces mayor de malformaciones congénitas significativas en comparación con un grupo de referencia que no tomaba medicamentos antiepilépticos. Los niños expuestos a topiramato en monoterapia en el primer trimestre tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales tales como labio leporino/paladar hendido). Puede haber un aumento de los efectos teratogénicos asociados con la utilización de fármacos antiepilépticos en terapia combinada. En epilepsia: Se puede prescribir topiramato en el embarazo tras proporcionar una información completa a la mujer sobre los riesgos conocidos de la epilepsia no controlada sobre el embarazo y los riesgos potenciales del medicamento para el feto. En profilaxis de migraña: Topiramato está contraindicado durante el embarazo, y en las mujeres en edad fértil si no están usando un método anticonceptivo eficaz. Lactancia: Observaciones limitadas en pacientes sugieren que topiramato se elimina de forma importante a través de la leche materna. Debe decidirse si es necesario interrumpir la lactancia o evitar/interrumpir el tratamiento con topiramato tras considerar la importancia del medicamento para la madre.
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Interacciones Medicamentosas:
Efectos de topiramato sobre otros medicamentos antiepilépticos: La adición de topiramato a otros medicamentos antiepilépticos no tiene ningún efecto clínico significativo sobre sus concentraciones plasmáticas en el estado estacionario, excepto para algún paciente ocasional, en los cuales la adición de topiramato a la fenitoína puede dar un incremento en las concentraciones plasmáticas de ésta. La adición de topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentración plasmática en estado estacionario de la motrigina con dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día. No se produjeron cambios en la concentración plasmática en estado de equilibrio de topiramato durante o después de suspender el tratamiento con lamotrigina. Topiramato inhibe la enzima CYP2C19 y puede interferir con otros fármacos metabolizados a través de esta enzima (diazepam, imipramina, moclobemida, proguanilo, omeprazol). Efectos de otros medicamentos antiepilépticos sobre topiramato:
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Digoxina: En 1 estudio de dosis única, el área bajo la curva de digoxina en plasma (AUC) disminuyó un 12% debido a la administración concomitante de topiramato. Prestar atención especial a la monitorización rutinaria de los niveles plasmáticos de digoxina cuando se administre o se retire topiramato. Depresores del SNC: No se ha evaluado la administración concomitante de topiramato con alcohol y otros depresores del SNC. Se recomienda no administrar topiramato con alcohol o con otros medicamentos depresores del SNC. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Con la coadministración de topiramato y la Hierba de San Juan, se puede observar un riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas que resulte en una pérdida de eficacia. Anticonceptivos orales: Se debe tener en cuenta la posibilidad de que la eficacia anticonceptiva se vea disminuida y aumente la hemorragia intermenstrual en pacientes que estén tomando anticonceptivos orales combinados junto con topiramato. Los pacientes que tomen anticonceptivos que contentan estrógenos, deben notificar cualquier cambio en sus patrones de sangrado. Litio: En voluntarios sanos, se observa una reducción (18% de la AUC) en los valores sistémicos del litio durante la administración concomitante de 200 mg/día de topiramato. En pacientes con trastorno bipolar, sólo se observó un aumento de la exposición sistémica (26% de AUC) tras dosis de topiramato hasta 600 mg/día. Se deben controlar los niveles de litio cuando se administren conjuntamente con topiramato. Risperidona: Se comunicaron mayor número de efectos adversos cuando se añadió topiramato al tratamiento existente con risperidona (1-6 mg/día) que antes de la introducción del topiramato (250-400 mg/día) (90% y 54% respectivamente). Los efectos adversos reportados más frecuentemente con topiramato al ser añadido al tratamiento con risperidona fueron: somnolencia (27% y 12%), parestesias (22% y 0%) y náuseas (18% y 9% respectivamente). Hidroclorotiazida (HCTZ): La adición de HCTZ al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato. Los resultados clínicos de laboratorio muestran una disminución de los niveles plasmáticos de potasio tras la administración de topiramato o HCTZ, y que fue mayor al administrar HCTZ y topiramato en combinación. Metformina: No está clara la relevancia clínica del efecto de la metformina sobre la farmacocinética de topiramato. Se recomienda una vigilancia estrecha del control de la diabetes cuando se introduzca o suspenda un tratamiento con topiramato en pacientes tratados con metformina. Pioglitazona: Al añadir topiramato al tratamiento con pioglitazona, o al añadir pioglitazona al tratamiento con topiramato, debe prestarse especial atención a la vigilancia habitual de los pacientes para conseguir un control adecuado de la diabetes. Gliburida: Tras evaluar la farmacocinética en estado estacionario de gliburida (5 mg/día) sola y administrada concomitantemente con 150 mg/día de topiramato en un grupo de pacientes con diabetes tipo 2, se observó una reducción del AUC24 de gliburida de un 25% durante la administración de topiramato. También se redujeron los valores sistémicos de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida y 3-cis-hidroxi-gliburida, entre un 13% y un 15%, respectivamente. La farmacocinética en estado estacionario de topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida. Debe prestarse especial atención a los seguimientos periódicos de control de la diabetes con los pacientes que tomen gliburida y topiramato concomitantemente. Otras formas de interacción: Agentes que predisponen a la nefrolitiasis: Debe evitarse la administración concomitante de topiramato con otros agentes que predispongan a la nefrolitiasis, ya que puede aumentar el riesgo de que ésta se produzca. Ácido valproico: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico ha sido asociada con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los medicamentos solos. No se ha establecido la asociación de la hiperamonemia con la monoterapia con topiramato o con el tratamiento concomitante con otros antiepilépticos. Se ha notificado hipotermia en asociación con el uso concomitante de topiramato y ácido valproico ambos junto con hiperamonemia y en ausencia de hiperamonemia. Este efecto adverso puede aparecer tras iniciar el tratamiento con topiramato o aumentar la dosis de éste. Estudios farmacocinéticos adicionales sobre interacciones medicamentosas. Efectos sobre la concentración del fármaco concomitante al añadir topiramato.
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