KEYTRUDA

MSD CHILE

Pembrolizumab

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Citostáticos Antineoplásicos

Composición: Principio activo: Pembrolizumab. Ingredientes inactivos (lista de excipientes): L-histidina; Polisorbato 80; Sacarosa; Agua para Inyectables.
Descripción: Química: Keytruda (pembrolizumab) es un anticuerpo monoclonal, humanizado, selectivo diseñado para bloquear la interacción entre el PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. Pembrolizumab es una inmunoglobulina IgG4 tipo kappa con un peso molecular aproximado de 149 kDa.
Indicaciones: Keytruda (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.
Posología: General: La dosis recomendada de Keytruda es de 2 mg/kg administrada por vía I.V. durante 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes se deberían tratar con Keytruda hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un aumento inicial temporal del tamaño del tumor o nuevas lesiones pequeñas, dentro de los primeros meses seguido por la reducción del tumor). Los pacientes estables clínicamente con evidencia inicial de progresión de la enfermedad deberían permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad. Modificaciones de la dosis. Debe interrumpirse la administración de Keytruda si se producen reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico (véase Advertencias y precauciones): Neumonitis, moderada [Grado 2 según los criterios de terminología común para eventos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (National Cancer Institute, NCI) (NCI-CTCAE v.3)]. Colitis, moderada o grave (Grado 2 ó 3). Nefritis, moderada (Grado 2). Endocrinopatías, graves o que ponen en riesgo la vida (Grado 3 ó 4). Hepatitis asociada con: Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el límite superior normal (upper limit of normal, ULN) o bilirrubina total > 1.5 a 3 veces el ULN. Reanude la administración de Keytruda en pacientes cuyas reacciones adversas se recuperen hasta el Grado 0 a 1. Suspender permanentemente la administración de Keytruda (véase Advertencias y precauciones): Si no puede reducirse la dosis de corticoesteroides a £ 10 mg de prednisona o un equivalente por día dentro de las 12 semanas. Si una toxicidad relacionada con el tratamiento no se resuelve a un Grado 0-1 dentro de las 12 semanas después de la última dosis de Keytruda. Si se produce otro episodio de toxicidad severa. Debido a reacciones adversas, tales como: Toxicidad que pone en riesgo la vida (Grado 4) excepto para endocrinopatías que mejoren al Grado 2 o inferior, y que se controle con hormonas de remplazo. Neumonitis inmunomediada, grave o que pone en riesgo la vida (Grado 3 ó 4). Nefritis inmunomediada, grave o que pone en riesgo la vida (Grado 3 ó 4). Hepatitis inmunomediada asociada con: AST o ALT mayor que 5 veces el ULN o bilirrubina total mayor que 3 veces el ULN. Para pacientes con metástasis de hígado que comienzan el tratamiento con una elevación moderada (Grado 2) de AST o ALT, si la AST o ALT aumenta ³ 50% con relación al valor inicial y dura ³ 1 semana. Reacciones relacionadas con la perfusión, graves o que ponen en riesgo la vida (Grado 3 ó 4). Preparación y administración: Protéjalo de la luz. No lo congele. No lo agite. Equilibre el vial de Keytruda a temperatura ambiente. Antes de la dilución, el vial con líquido puede estar sin refrigeración (temperaturas de 25° C [77° F] o menos) hasta 24 horas. Los productos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar material particulado y decoloración antes de su administración. Keytruda es una solución entre incolora y amarilla pálida y transparente a levemente opalescente. Deseche el vial si se observan partículas visibles. Extraiga el volumen necesario hasta 4 ml (100 mg) de Keytruda y transfiéralo a una bolsa intravenosa que contenga 0.9% de cloruro de sodio o 5% de glucosa (dextrosa) para preparar la solución diluida con una concentración final de 1 a 10 mg/ml. Mezcle la solución diluida con una inversión suave. Luego de la reconstitución/dilución en suero fisiológico (0.9% de cloruro de sodio) o 5% de glucosa (dextrosa) utilícese inmediatamente. Si es reconstituido/diluido en condiciones asépticas validadas, es estable por hasta 6 horas almacenado a temperatura ambiente o entre 2 °C y 8 °C por hasta 24 horas. No congele la solución para perfusión. El producto no contiene ningún conservante. El producto diluido debe usarse de inmediato. Si no se utilizan inmediatamente, las soluciones diluidas de Keytruda se pueden guardar a temperatura ambiente durante un tiempo acumulativo de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de Keytruda también pueden almacenarse refrigeradas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C; sin embargo, el tiempo total desde la dilución de Keytruda hasta completar la perfusión no debe superar las 24 horas. Si se refrigeran, deje que los frascos o las bolsas intravenosas alcancen la temperatura ambiente antes de usarlos. Administre la solución de la perfusión en forma intravenosa durante 30 minutos con un filtro en línea o agregado estéril, no pirogénico, con baja afinidad por las proteínas de 0.2 a 5 µm. No coadministre otros fármacos en la misma línea de perfusión. Deseche la porción sin usar que quede en el vial. Pacientes pediátricos: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Keytruda en pacientes pediátricos menores de 18 años. Pacientes geriátricos: No se informaron diferencias globales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre pacientes de edad avanzada (65 años o más) y pacientes más jóvenes (menores de 65 años). No es necesario ajustar la dosis para esta población. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en el caso de pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado Keytruda en pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en el caso de pacientes con insuficiencia hepática leve. Keytruda no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Efectos Colaterales: Experiencia en ensayos clínicos: Se investigaron la seguridad y la eficacia de Keytruda en un estudio no controlado y de etiqueta abierta (Keynote-001) y en un estudio controlado y aleatorizado (Keynote-002) para el tratamiento del melanoma metastásico o no resecable. La seguridad se describe para una población estudiada de 1.012 pacientes (estudiados en tres dosis; 2 mg/kg cada 3 semanas y 10 mg/kg cada 2 ó 3 semanas) que previamente habían recibido tratamiento con ipilimumab (n=699) o que no habían recibido tratamiento con ipilimumab (n=313). La duración promedio del tratamiento fue de 4.9 meses (intervalo de 1 día a 28.3 meses), incluidos 171 pacientes que se trataron durante más de 1 año. Se discontinuó Keytruda por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 4% de los pacientes. Ocurrieron eventos adversos graves (EAG) relacionados con el tratamiento, informados hasta 90 días después de la última dosis, en el 8% de los pacientes. De estos EAG relacionados con el tratamiento, los que ocurrieron en más de 5 pacientes (de 1.012) fueron neumonitis (n=8), colitis (n=8), pirexia (n=7) y diarrea (n=6). En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con Keytruda en la dosis recomendada en Keynote-002. El evento adverso más común (informado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito. Ver Tabla En general, el perfil de seguridad fue similar en todas las dosis y entre los pacientes tratados previamente con ipilimumab y los pacientes que no habían recibido tratamiento con ipilimumab. Reacciones adversas inmunomediadas (véase Advertencias y precauciones): Las reacciones adversas inmunomediadas se presentan sobre la base de 1.012 pacientes con melanoma en Keynote 001 y Keynote 002. La Tabla 2 presenta la incidencia de las reacciones adversas inmunomediadas por grado que ocurrieron en los pacientes que recibieron Keytruda. Ver Tabla Endocrinopatías: La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 1.5 meses (intervalo de entre 1 día y 6.5 meses). La hipofisitis derivó en la suspensión de Keytruda en 4 (0.4%) pacientes. La hipofisitis se resolvió en 4 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (intervalo de entre 1 día y 21.9 meses). El hipertiroidismo derivó en la suspensión de Keytruda en 2 (0,2%) pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en 19 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (intervalo de entre 5 días y 18.9 meses). Ningún paciente tuvo que suspender Keytruda debido al hipotiroidismo. Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de la neumonitis fue de 4.3 meses (intervalo de entre 2 días y 19.3 meses). La neumonitis derivó en la suspensión de Keytruda en 8 (0.8%) pacientes. La neumonitis se resolvió en 17 pacientes. Colitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de la colitis fue de 4.2 meses (intervalo de entre 10 días y 9.7 meses). La colitis derivó en la suspensión de Keytruda en 6 (0.6%) pacientes. La colitis se resolvió en 15 pacientes. Hepatitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de la hepatitis fue de 22 días (intervalo de entre 8 y 21.4 meses). La hepatitis derivó en la suspensión de Keytruda en 2 (0,2%) pacientes. La hepatitis se resolvió en 6 pacientes. Nefritis: La mediana de tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 6.8 meses (intervalo de entre 12 días y 12.8 meses). La nefritis derivó en la suspensión de Keytruda en 1 (0.1%) paciente. La nefritis se resolvió en 3 pacientes.
Contraindicaciones: Keytruda está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la pembrolizumab o a cualquiera de los ingredientes inactivos.
Advertencias: Reacciones adversas inmunomediadas: Ha habido reacciones adversas inmunomediadas en pacientes que recibieron Keytruda. En los estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas pudieron revertirse y se controlaron con la interrupción de Keytruda, la administración de corticoesteroides y atención de apoyo. Si se sospecha una reacción adversa inmunomediada, asegúrese de realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda la administración de Keytruda y administre corticoesteroides (ver abajo). Cuando mejore a Grado 1 o menos, comience a disminuir los corticoesteroides de a poco y continúe la disminución durante por lo menos 1 mes. Reinicie Keytruda si la reacción adversa continúa en Grado 1 o menos. En caso de que ocurra otro episodio de la reacción adversa, suspenda la administración de Keytruda de forma permanente (véase Posología y Efectos colaterales). Neumonitis inmunomediada: Se han informado casos de neumonitis en pacientes que recibieron Keytruda (véase Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha la presencia de neumonitis, evalúe al paciente con una imagen radiográfica y excluya otras causas. Administre corticoesteroides para tratar eventos de Grado 2 o superior (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual), suspenda la administración de Keytruda en caso de neumonitis moderada (Grado 2) e interrumpa de forma permanente la administración de Keytruda en caso de neumonitis grave (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) (véase Posología y Reacciones adversas inmunomediadas). Colitis inmunomediada: Se han informado casos de colitis en pacientes que recibieron Keytruda (véase Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha la presencia de neumonitis, evalúe al paciente con una imagen radiográfica y excluya otras causas. Administre corticoesteroides para tratar eventos de Grado 2 o superior (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual), suspenda la administración de Keytruda en caso de colitis moderada (Grado 2) e interrumpa de forma permanente la administración de Keytruda en caso de neumonitis grave (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) (véase Posología y Reacciones adversas inmunomediadas). Colitis inmunomediada: Se han informado casos de colitis en pacientes que recibieron Keytruda [véase Reacciones adversas (7.1)]. Revise a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis, y excluya otras causas. Administre corticoesteroides para tratar eventos de Grado 2 o superior (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual), suspenda la administración de Keytruda en caso de colitis moderada (Grado 2) o grave (Grado 3), y suspenda de forma permanente Keytruda en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (Grado 4). [Véase Posología y administración (2.1) y Reacciones adversas inmunomediadas]. Hepatitis inmunomediada: Se han informado casos de hepatitis en pacientes que recibieron Keytruda (véase Efectos colaterales). Controle a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se indique según la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis, y excluya otras causas. Administre corticoesteroides (dosis inicial de 0.5 a 1 mg/kg/día (para eventos de Grado 2] y de 1 a 2 mg/kg/día [para eventos de Grado 3 o superior] de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual) y, según la severidad de los aumentos de enzimas hepáticas, interrumpa o suspenda de forma permanente la administración de Keytruda (véase Posología y Reacciones adversas inmunomediadas). Nefritis inmunomediada: Se han informado casos de nefritis en pacientes que recibieron Keytruda (véase Efectos colaterales). Controle a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluya otras causas. Administre corticoesteroides para tratar eventos de Grado 2 o superior (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual), suspenda la administración de Keytruda en caso de nefritis moderada (Grado 2) y suspenda de forma permanente Keytruda en caso de nefritis grave (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) (véase Posología y Reacciones adversas inmunomediadas). Endocrinopatías inmunomediadas: Se han informado casos de hipofisitis en pacientes que recibieron Keytruda (véase Efectos colaterales). Controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis (como hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria) y excluya otras causas. Administre corticoesteroides para tratar una insuficiencia suprarrenal secundaria y otro reemplazo hormonal según las indicaciones clínicas; interrumpa la administración de Keytruda en caso de hipofisitis moderada (Grado 2); interrumpa o suspenda de forma permanente la administración de Keytruda en caso de hipofisitis grave (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) (véase Posología y Reacciones adversas inmunomediadas). Se han informado casos de diabetes mellitus Tipo 1, e incluso cetoacidosis diabética, en pacientes que recibieron Keytruda (véase Efectos colaterales). Controle a los pacientes para detectar si hay hiperglicemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administre insulina para diabetes Tipo 1 e interrumpa la administración de Keytruda en caso de hiperglicemia grave hasta que se logre el control metabólico. Se han informado casos de trastornos de tiroides en pacientes que recibieron Keytruda; esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Por lo tanto, controle a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, Keytruda periódicamente durante el tratamiento y según se indique tras la evaluación clínica) y signos y síntomas de trastornos de tiroides. El hipotiroidismo puede controlarse con un tratamiento de reemplazo sin interrumpir el tratamiento y sin corticoesteroides. En el caso del hipertiroidismo, puede controlarse los síntomas. Interrumpa o suspenda de forma permanente la administración de Keytruda en caso de hipertiroidismo grave (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4). (véase Posología y Efectos colaterales y Reacciones adversas inmunomediadas). En el caso de los pacientes con endocrinopatía grave (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) que mejore a Grado 2 o inferior, y que esté controlada con reemplazo hormonal, puede considerarse la continuación del tratamiento con Keytruda. Otras reacciones adversas inmunomediadas: Se informaron estas otras reacciones adversas inmunomediadas clínicamente importantes en menos del 1% de los pacientes (a menos que se indique lo contrario) en pacientes tratados con Keytruda en Keynote-001 y Keynote-002: uveítis, miositis y reacciones cutáneas graves (1.3%). Reacciones relacionadas con la perfusión: Se han informado reacciones graves a la perfusión en 1 (0.1%) de 1.012 pacientes que recibieron Keytruda en Keynote-001 y Keynote-002. Ante una reacción grave a la perfusión, detenga la perfusión y suspenda permanentemente Keytruda (véase Posología). Los pacientes con una reacción a la perfusión leve o moderada pueden continuar recibiendo Keytruda bajo un estricto control; puede considerarse la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.
Precauciones: Embarazo: No hay datos sobre el uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. No se han efectuado estudios de reproducción en animales con pembrolizumab; sin embargo, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización del PD-L1 en modelos murinos de gestación altera la tolerancia al feto y resulta en un aumento en la pérdida fetal. Estos resultados indican que, debido a su mecanismo de acción, la administración de Keytruda durante el embarazo implicaría un riesgo posible de daño fetal, así como una mayor incidencia de aborto o nacimientos de fetos muertos. Se sabe que la IgG4 (inmunoglobulina) humana atraviesa la barrera placentaria, y pembrolizumab es una IgG4. Por lo tanto, pembrolizumab puede ser transmitido de la madre al feto en gestación. No debe usarse Keytruda durante el embarazo a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Keytruda y durante un mínimo de 4 meses después de la última dosis de Keytruda. Madres en período de lactancia: No se sabe si Keytruda se secreta en la leche humana. Como muchos fármacos se secretan en la leche materna humana, se debe tomar la decisión de suspender la administración de Keytruda, o bien, de interrumpir la lactancia, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con Keytruda para la madre.
Interacciones Medicamentosas: Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción: No se han realizado estudios farmacocinéticos de interacciones farmacológicas con Keytruda. Como pembrolizumab se elimina de la circulación a través del proceso de catabolismo, no se prevén interacciones farmacológicas metabólicas. El uso de corticoesteroides sistémicos o inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con Keytruda debe evitarse debido a su capacidad para interferir en la actividad farmacodinámica y en la eficacia de Keytruda. Sin embargo, después de comenzado el tratamiento con Keytruda, pueden usarse los corticoesteroides sistémicos u otros inmunosupresores para tratar las reacciones adversas inmunomediadas (véase Advertencias y precauciones).
Sobredosificación: No hay ninguna información sobre la sobredosis de Keytruda. La dosis máxima tolerada de Keytruda no se ha determinado. En los ensayos clínicos, los pacientes recibieron hasta 10 mg/kg con un perfil de seguridad similar al que se observó en pacientes que recibieron 2 mg/kg. En caso de sobredosis, se debe controlar atentamente al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y aplicar el tratamiento sintomático apropiado.
Conservación: Almacenamiento: Almacenar entre 2 °C y 8°C. Luego de la reconstitución/dilución en suero fisiológico (0.9% de cloruro de sodio) o 5% de glucosa (dextrosa) utilícese inmediatamente. Si es reconstituido/diluido en condiciones asépticas validadas, es estable por hasta 6 horas almacenado a temperatura ambiente o entre 2° C y 8° C por hasta 24 horas. Proteger de la luz, No congelar, No agitar. Para condiciones de almacenamiento después de la reconstitución o dilución del producto farmacéutico, ver Posología.