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Composición:
Sprycel 20: Cada comprimido recubierto contiene: Dasatinib 20 mg. Sprycel 50: Cada comprimido recubierto contiene: 50 mg. Sprycel 70: Cada comprimido recubierto contiene: Dasatinib 70 mg. Sprycel 100: Cada comprimido recubierto contiene: Dasatinib 100 mg
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Descripción:
Sprycel (dasatinib) es un inhibidor de quinasa. El nombre químico de dasatinib es monohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida. La fórmula molecular es C22H26ClN7O2S ¥H2O, que corresponde a un peso de la fórmula de 506,02 (monohidrato). La base libre anhidra tiene un peso molecular de 488,01. Dasatinib tiene la siguiente estructura química:
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Acción Terapéutica:
Inhibidor de quinasa.
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Indicaciones:
Sprycel está indicado para el tratamiento de adultos con: Leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase crónica de diagnóstico reciente. La eficacia de Sprycel se basa en los índices de respuesta citogenética y respuesta molecular mayor. El ensayo se encuentra en curso y se requerirán datos adicionales para determinar el resultado a largo plazo. LMC Ph+ en fase crónica, acelerada, o mieloblástica o linfoblástica con resistencia o intolerancia a tratamiento previo, incluido imatinib. Leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) con resistencia o intolerancia a tratamiento previo.
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Posología:
La dosis inicial recomendada de Sprycel para leucemia mieloide crónica (LMC) es de 100 mg administrado oralmente una vez al día. La dosis inicial recomendada de Sprycel para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase acelerada, leucemia mieloide crónica (LMC) en fase mieloblástica o linfoblástica, o LLA Ph+ es de 140 mg administrado oralmente una vez al día. No se deben partir o triturar las tabletas/comprimidos recubiertos; deben tragarse enteros. Sprycel puede tomarse con o sin alimento, ya sea en la mañana o en la noche. En los estudios clínicos, se continuó el tratamiento con Sprycel hasta que se observó una progresión de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente. No se ha investigado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa (complete cytogenetic response, CCyR). Modificación de la dosis: Inductores concomitantes potentes de CYP3A4: El uso de inductores concomitantes potentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina y fenobarbital). La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse. De acuerdo con los estudios farmacocinéticos, en caso que se deba coadministrar un inductor potente de CYP3A4, se debe considerar un aumento de la dosis de Sprycel. Si se aumenta la dosis de Srycel, debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad. Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4: Los inhibidores de CYP3A4 (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib. El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse. Se recomienda, si es posible, la selección de una medicación concomitante alternativa con un potencial nulo o mínimo de inhibición de enzimas. Si se debe administrar Sprycel con un inhibidor de CYP3A4 potente, se debe considerar una disminución de la dosis. Sobre la base de los estudios farmacocinéticos, debe considerarse una reducción de la dosis hasta 20 mg por día para pacientes que toman Sprycel 100 mg por día. Debe considerarse una reducción de la dosis hasta 40 mg por día para los pacientes que toman 140 mg de Sprycel por día. Se espera que estas reducciones de dosis de Sprycel ajusten el área bajo la curva (Area Under Curve, AUC) al intervalo observado sin inhibidores del CYP3A4. No obstante, no hay datos clínicos sobre estos ajustes de dosis obtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4. Si no se tolera Sprycel después de la disminución de la dosis, el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 debe interrumpirse, o bien Sprycel debe suspenderse hasta que el tratamiento con el inhibidor haya terminado. Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentes, debe permitirse un período de reposo farmacológico de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de Sprycel. Incremento gradual de la dosis: En los estudios clínicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió el incremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al día (LMC en fase crónica) o 180 mg una vez al día (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habían alcanzado una respuesta hematológica o citogenética a la dosis inicial recomendada. Ajuste de la dosis para reacciones adversas: Mielosupresión: En los estudios clínicos, se controló la mielosupresión mediante la interrupción o reducción de la dosis o la descontinuación de la terapia del estudio. Se ha usado el factor de crecimiento hematopoyético en pacientes con mielosupresión resistente. Las normas para las modificaciones de la dosis están resumidas en la Tabla 1.
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Reacciones adversas no-hematológicas: Si se desarrolla una reacción adversa grave no hematológica con el uso de Sprycel, se debe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento. A partir de ese momento, se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosis reducida que depende de la gravedad inicial del evento.
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Efectos Colaterales:
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones: Mielosupresión [véanse Posología, Advertencias y Precauciones]. Eventos relacionados con sangrado [véanse Advertencias y Precauciones]. Retención de líquidos [véanse Advertencias y Precauciones]. Trastornos cardíacos: fibrilación auricular/aleteo auricular, Prolongación del intervalo QT [véanse Advertencias y Precauciones]. Insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda e infarto de miocardio [véanse Advertencias y Precauciones]. Hipertensión arterial pulmonar [véanse Advertencias y Precauciones]. Trastornos vasculares: trombosis/embolia (incluso embolia pulmonar, trombosis venosa profunda). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumopatía intersticial, hipertensión arterial pulmonar.
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Contraindicaciones:
Sprycel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a dasatinib o a cualquier otro componente de Sprycel.
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Advertencias:
Mielosupresión: El tratamiento con Sprycel está asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (Criterios de Toxicidad Común [CTC] del NIC Grado 3 ó 4). Su frecuencia es mayor en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que en los pacientes con LMC en fase crónica. En un estudio de optimización de la dosis en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase crónica, se informó mielosupresión de Grado 3 ó 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mg una vez por día que en pacientes tratados con otros regímenes posológicos. Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primeros dos meses y mensualmente de ahí en adelante, o según esté clínicamente indicado. La mielosupresión generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendo Sprycel temporalmente o reduciendo la dosis [véanse Posología y Efectos colaterales]. Eventos relacionados con sangrado: Además de causar trombocitopenia en sujetos humanos, dasatinib generó disfunción plaquetaria in vitro. En todos los estudios clínicos, ocurrieron hemorragias graves en el sistema nervioso central (SNC), incluso algunas fatales, en 1% de los pacientes que recibieron Sprycel. Se presentó hemorragia gastrointestinal grave, incluso algunas fatales, en el 4% de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento y transfusiones. Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2% de los pacientes. La mayoría de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave. Se excluyó a los pacientes de participar en los estudios clínicos iniciales de Sprycel si tomaban medicamentos inhibidores de la función plaquetaria o anticoagulantes. En ensayos subsiguientes, se permitió el uso concomitante de anticoagulantes, aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con Sprycel si el recuento de plaquetas fue > 50.000-75.000 por microlitro. Se debe tener precaución si los pacientes deben tomar medicamentos que inhiben la función plaquetaria o anticoagulantes. Retención de líquido: Sprycel se asocia con la retención de líquido. En los ensayos clínicos, se informó retención de líquidos grave en el 10% de los pacientes como máximo. Se informaron casos de ascitis y edema generalizado en < 1% de los pacientes. Se informó edema pulmonar grave en el 1% de los pacientes. Los pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de derrame pleural como disnea o tos seca deben ser evaluados mediante radiografía de tórax. El derrame pleural grave puede requerir toracocentesis y terapia de oxígeno. Los eventos de retención de líquidos generalmente se manejaron con medidas de atención complementaria que incluyen diuréticos o tratamientos cortos con esteroides. En los estudios de optimización de la dosis, se informaron eventos de retención de líquidos con menos frecuencia en el régimen de dosis de una vez por día que con los otros regímenes posológicos. Prolongación del Intervalo QT: Los datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT). De los 2440 pacientes con LMC tratados con Sprycel en los estudios clínicos, se informó sobre prolongación del intervalo QTc como una reacción adversa en 15 pacientes. Veintidós pacientes (1%) experimentaron un QTcF > 500 ms. En 865 pacientes con leucemia tratados con Sprycel en cinco estudios de fase 2 de segmento único, los cambios medios máximos del QTcF (IC superior del 90%) con respecto al nivel basal fueron de 7 ms a 13.4 ms. Sprycel debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o que pueden desarrollar prolongación del intervalo QTc. Esto incluye los pacientes con hipocalemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros productos medicinales que provoquen prolongación del intervalo QT, y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclina. Debe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar Sprycel. Insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda e infarto de miocardio: Se informaron reacciones adversas cardíacas en el 5.8% de 258 pacientes tratados con Sprycel, incluyendo 1.6% de los pacientes con miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción diastólica, infarto de miocardio fatal y disfunción ventricular izquierda. Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o síntomas consistentes con la disfunción cardíaca y deben recibir el tratamiento adecuado. Hipertensión Arterial Pulmonar: Sprycel puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar (PAH), la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento, incluso hasta más de un año después. Las manifestaciones incluyen disnea, fatiga, hipoxia y retención de líquidos. La PAH puede ser reversible tras la discontinuación de Sprycel. Evaluar al paciente para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar tratamiento con Sprycel y durante el tratamiento. Si se confirma PAH, se deberá discontinuar permanentemente el tratamiento con Sprycel. Puede ocasionar daño al feto al ser administrado a una mujer embarazada. En estudios no clínicos, a concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en seres humanos que reciben dosis terapéuticas de dasatinib, se observó toxicidad embrio-fetal, incluyendo malformaciones esqueléticas, en ratas y conejos. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Sprycel en mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deben evitar quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Sprycel. Toxicidad embriofetal: Sprycel puede ocasionar daño al feto al ser administrado a una mujer embarazada. Se han informado resultados adversos en fetos y lactantes en el caso de mujeres que han tomado Sprycel durante el embarazo. En estudios de reproducción en animales, se observaron toxicidades embriofetales, incluidas malformaciones esqueléticas, en ratas y conejos a concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en seres humanos que reciben dosis terapéuticas de dasatinib, Si se usa Sprycel durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma Sprycel, se le deberá advertir acerca del potencial peligro para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con Sprycel, lo cual puede incluir el uso de métodos anticonceptivos.
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Precauciones:
Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración, se administraron dosis orales de dasatinib de 0,3, 1 y 3 mg/kg/día a ratas. La dosis mayor dio como resultado un nivel plasmático de exposición al fármaco (AUC) que es aproximadamente el 60% de la exposición humana con 100 mg 1 vez por día. El dasatinib indujo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia combinada de carcinomas y papilomas de células escamosas en útero y cuello del útero en las hembras que recibieron la dosis alta, y adenoma de próstata en los machos que recibieron la dosis baja. Dasatinib fue clastogénico al ser probado in vitro en las células ováricas de hámster chino, con y sin activación metabólica. Dasatinib no fue mutagénico al ser probado en un ensayo celular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotóxico en un estudio de micronúcleo de rata in vivo. Dasatinib no afectó el apareamiento ni la fertilidad de ratas machos y hembras a una exposición plasmática al fármaco (AUC) similar a la exposición humana con 100 mg por día; sin embargo, dasatinib indujo letalidad embrionaria. En estudios de dosis repetidas, la administración de dasatinib causó una reducción del tamaño y secreción de las vesículas seminales, y próstata, vesículas seminales y testículos inmaduros. La administración de dasatinib provocó inflamación y mineralización uterina en monos, y quistes ováricos e hipertrofia ovárica en roedores. Embarazo: Embarazo categoría D: Síntesis del riesgo: El Sprycel puede causar daño fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas. No se han realizado estudios Sprycel en mujeres embarazadas. Sin embargo, en estudios de reproducción en animales, se observaron toxicidades embriofetales, incluidas malformaciones esqueléticas, con dosis de dasatinib que producen concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en seres humanos que reciben dosis terapéuticas de dasatinib. Si se usa Sprycel durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma Sprycel, debe ponderarse el riesgo potencial para el feto [véase Advertencias y Precauciones]. Datos: Sobre la base de la experiencia recogida en humanos, se sospecha que dasatinib causa malformaciones congénitas, incluidos defectos en el tubo neural, y efectos farmacológicos nocivos en el feto cuando se administra durante el embarazo. Consideraciones clínicas: Reacciones adversas fetales/neonatales: Se ha reportado transferencia transplacentaria del dasatinib. Se ha detectado dasatinib en el plasma fetal y el líquido amniótico, en concentraciones comparables con aquellas observadas en el plasma materno. Se ha informado hidropesía fetal y bicitopenia fetal con la exposición materna a dasatinib. Ha habido otros reportes de exposición materna al dasatinib sin que se observaran resultados fetales adversos. Madres en período de lactancia: Se desconoce si Sprycel está presente en la leche materna. Sin embargo, se detectó dasatinib en la leche de ratas en período de lactancia. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas graves al Sprycel en lactantes, se debe decidir si se interrumpirá el amamantamiento o el uso del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia de Sprycel en pacientes menores de 18 años de edad no se han establecido. Uso geriátrico: En el estudio de LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, 25 pacientes (10%) tenían 65 años de edad o más, y 7 pacientes (3%) tenían 75 años de edad o más. De los 2182 pacientes incluidos en los estudios clínicos de Sprycel con resistencia o intolerancia al tratamiento con imatinib, 547 (25%) tenían 65 años de edad o más, mientras que 105 (5%) tenían 75 años de edad o más. No se observaron diferencias en la eficacia en los pacientes de mayor o menor edad. En comparación con los pacientes menores de 65 años, es más probable que los pacientes de 65 años o más tengan toxicidad. Disfunción hepática: El efecto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del dasatinib se evaluó en voluntarios sanos con función hepática normal y en pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh). En comparación con voluntarios sanos con función hepática normal, los parámetros farmacocinéticos normalizados según la dosis disminuyeron en pacientes con disfunción hepática. No es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con disfunción hepática. Se recomienda precaución al administrar Sprycel a pacientes con disfunción hepática. Disfunción Renal: Actualmente no hay estudios clínicos con Sprycel en pacientes con disfunción renal. Menos del 4% de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el riñón. Mujeres en edad fértil: Sprycel puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento, lo cual puede incluir el uso de métodos anticonceptivos. Indicar a las pacientes que se comuniquen con su médico si quedan embarazadas o si sospechan que están embarazadas mientras están tomando Sprycel.
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Interacciones Medicamentosas:
Interacciones farmacológicas: Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib. Inhibidores de CYP3A4: Dasatinib es un sustrato de CYP3A4. En un estudio de 18 pacientes con tumores sólidos, 20 mg de Sprycel una vez al día, coadministrados con 200 mg de ketoconazol dos veces al día aumentaron la Cmáx y AUC de dasatinib en cuatro y cinco veces, respectivamente. El uso concomitante de Sprycel y los fármacos que inhiben CYP3A4 puede aumentar la exposición a dasatinib y debería evitarse. En pacientes que reciben tratamiento con Sprycel, se debe considerar la monitorización meticulosa para detectar toxicidad y una reducción de la dosis de Sprycel si no puede evitarse una administración sistémica de un potente inhibidor de CYP3A4 [véase Posología]. Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib: Inductores de CYP3A4: Cuando se administró una única dosis matutina de Sprycel después de 8 días de administración nocturna continua de 600 mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la Cmáx y AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un 81% y 82%, respectivamente. Se deben considerar agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática. Si debe administrarse Sprycel con un inductor CYP3A4, debe considerarse un aumento de la dosis de Sprycel [véase Posología]. Antiácidos: Los datos no clínicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende del pH. En un estudio de 24 sujetos sanos, la administración de 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio 2 horas antes de una dosis única de 50 mg de Sprycel se asoció con la ausencia de cambio relevante en la AUC de dasatinib; sin embargo, la Cmáx de dasatinib aumentó un 26%. Cuando se administraron 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio a los mismos sujetos concomitantemente con una dosis de 50 mg de Sprycel, se observó una reducción en la AUC de dasatinib del 55% y una reducción de la Cmáx del 58%. La administración simultánea de Sprycel con antiácidos debe evitarse. Si se requiere tratamiento con antiácidos, la dosis de antiácidos debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de Sprycel. Antagonistas H2/inhibidores de la bomba de protones: La supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (por ej., famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposición a dasatinib. En un estudio de 24 sujetos sanos, la administración de una única dosis de 50 mg de Sprycel 10 horas después de la famotidina redujo la AUC y Cmáx de dasatinib en un 61% y 63%, respectivamente. En un estudio de 14 sujetos sanos, la administración de una dosis única de 100 mg de Sprycel 22 horas después de una dosis de 40 mg de omeprazol en estado de equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43% y la Cmáx de dasatinib en un 42%. No se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones con Sprycel. Se debe considerar el uso de antiácidos (al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de Sprycel) en lugar de los antagonistas H2 o los inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con Sprycel. Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por dasatinib: Sustratos de CYP3A4: Los datos de una dosis única de un estudio de 54 sujetos sanos indican que la Cmáx y AUC promedio de simvastatina, un sustrato de CYP3A4, aumentaron en un 37% y 20%, respectivamente, al administrar simvastatina en combinación con una dosis única de 100 mg de Sprycel. Por lo tanto, los sustratos de CYP3A4 que tienen un índice terapéutico estrecho como alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, o alcaloides de la ergotamina (ergotamina, dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado en pacientes que reciben Sprycel.
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Sobredosificación:
La experiencia de sobredosis de Sprycel en estudios clínicos se limita a casos aislados. Se informó sobre sobredosis de 280 mg por día durante 1 semana en dos pacientes y ambos desarrollaron mielosupresión severa y hemorragia. Debido a que Sprycel está asociado a la mielosupresión severa [véase Advertencias, Precauciones y Efectos colaterales], los pacientes que ingieran más de la dosificación recomendada deben supervisarse de cerca por si presentan mielosupresión y se les debe proporcionar el tratamiento complementario adecuado.
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Conservación:
Almacenamiento: Los comprimidos recubiertos de Sprycel deben conservarse a temperatura ambiente no mayor a 30ºC.
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Presentaciones:
Sprycel 20: Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos. Sprycel 50: Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos. Sprycel 70: Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos. Sprycel 100: Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos.
Para mayor información comunicarse al Departamento de Información Médica: Fono: 123-0-020-5542; e-mail: informacion.medicasa@bms.com
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